Рофлумиласт инструкция цена

Даксас

Состав

В 1 таблетке рофлумиласта 0,5 мг. Лактозы моногидрат, кукурузный крахмал, повидон, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки в пленочной оболочке 0,5 мг.

Фармакологическое действие

Противовоспалительное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Нестероидное противовоспалительное средство — ингибитор фосфодиэстеразы-4. Устраняет воспалительные процессы при хронической обструктивной болезни легких. Механизм действия обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы-4 — фермента, участвующего в воспалительных процессах при ХОБЛ. Действие препарата направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D.

Селективность действия применимы и к основному активному метаболиту рофлумиласта N–оксиду. Ингибирование этого фермента влечет повышение внутриклеточного цАМФ. Поддержание высокого уровня цАМФ в нейтрофилах и макрофагах обеспечивает противовоспалительное действие, уменьшает дисфункцию гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток и легочных сосудов. Также отмечается уменьшение отека слизистой бронхиального дерева. Рофлумиласт тормозит высвобождение лейкотриена В4, фактора некроза опухолей и активных форм кислорода.

Биодоступность составляет 80% и через 1 час в крови определяется максимальная концентрация активного вещества, а метаболита N-оксида — через 8 часов. Прием пищи на один час задерживает сроки достижения Сmax. Связывание с белками около 99%. Рофлумиласт хорошо распределяется по тканям. Незначительном количестве проникает через ГЭБ. В жировой ткани и органах не кумулирует. Метаболизируется в два этапа с образованием N-оксидного метаболита (под действием цитохромов CYP1A2 и ЗА4), более активного и важного в отношении ингибирования ФДЭ 4.

При пероральном приеме период полувыведения рофлумиласта 17 часов, а N-оксида — 30 часов. Стабильная концентрация достигается через 4 — 6 дней. Около 20% выводится с калом и 70% мочой.

У пожилых лиц и женщин ингибирующая активность препарата увеличивается и несколько снижается у курильщиков. Однако эти изменения не имеют клинического значения. При тяжелой почечной недостаточности ингибирующая активность снижается на 9% и коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

В составе комплексной терапии применяется у взрослых для поддерживающей терапии ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность;
  • тяжелая печеночная недостаточность;
  • тяжелая сердечная недостаточность;
  • возраст до 18 лет;
  • беременность и кормление грудью;
  • депрессия и суицидальные настроения;
  • туберкулез, ВИЧ-инфекция;
  • онкологические заболевания;
  • дефицит лактазы.

С осторожностью назначается при наличии психических расстройств в анамнезе, печеночной недостаточности, одновременном лечении флувоксамином, циметидином и эноксацином.

Побочные действия

Побочные реакций имеют умеренный характер и чаще возникают в первые недели лечения.

Часто встречаемые побочные реакции:

  • снижение аппетита;
  • бессонница;
  • снижение веса;
  • головная боль.

Редко встречаемые побочные реакции:

  • гиперчувствительность;
  • диарея, боли в животе, тошнота;
  • гинекомастия;
  • тревожность;
  • нервозность, депрессия;
  • тремор, головокружение;
  • тахикардия;
  • инфекции дыхательных путей;
  • гастрит, ГЭРБ, диспепсия;
  • повышение уровня аспартатаминотрансферазы и креатинфосфокиназы;
  • сыпь;
  • крапивница;
  • спазмы мускулатуры, миалгия и мышечная слабость;
  • недомогание, утомляемость.

Даксас, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь 0,5 мг в день, в одно и то же время, запивая водой. Прием их не зависит от времени приема пищи.

Для наилучшего эффекта требуется длительное лечение — от нескольких недель до одного года. У лиц старше 65 лет коррекция дозы не проводится. При сопутствующих заболеваниях почек коррекция также не проводится.

Препарат не предназначен для лечения бронхоспазма. Не следует начинать лечение у пациентов, постоянно получающих лечение глюкокортикостероидами внутрь. Не рекомендуется одновременное лечение теофиллином.

Передозировка

Передозировка проявляется головной болью, головокружением, диареей, болями в животе, тахикардией, выраженной потливостью и снижением артериального давления.

Проводится симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен, поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается с белками крови.

Взаимодействие

Комбинированное применение с ингибиторами цитохрома CYP31A2 и CYP ЗА4 (эритромицин, флувоксамин, эноксацин, кетоконазол и циметидин) может усилить действие данного препарата и вызвать непереносимость. Индукторы цитохрома Р450 (фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, карбамазепин) снижают терапевтический эффект рофлумиласта.

Одновременный прием теофиллина и конрацептивов приводит к усилению действия. Не отмечается взаимодействия с будесонидом, сальбутамолом, формотеролом, дигоксином, монтелукастом, варфарином, мидазоламом. Прием с антацидными препаратами не меняет фармакокинетические свойства препарата.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30°С.

Срок годности

3 года.

Аналоги Даксаса

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Инсановин, Эреспал, Эпистат, Эриспирус.

Отзывы о Даксасе

Препарат относительно недавно появился в аптечной сети с 2011 года. Это представитель нового класса, который эффективно контролирует воспалительный процесс при ХОЗЛ, одной из задач терапии которого является уменьшение обострений. Дополнение к базисной терапии этого препарата позволило не только значительно уменьшить количество обострений, но и достичь улучшения функции легких. Эти позитивные эффекты достигались уже на 4–8 неделе лечения.

Основными преимуществами препарата являются: подавление специфического воспаления, усиление эффекта бронходилататоров и наличие хорошего профиля безопасности.

Все эти моменты отражаются в отзывах пациентов, которые отмечают, что тяжелые обострения отмечались намного реже, если они и были, то отличались более легким течением. Все больные принимали препарат дополнительно к бронходилатационной терапии — он не заменял лечение ингаляционными препаратами, а значительно помогал. Имеет отсроченный эффект, но в целом улучшает качество жизни.

  • «… Помогает не сразу, надо принимать длительно. Заметила улучшение в первую же зиму, которая прошла без обострений бронхита».
  • «… Первые 3 недели было расстройство стула после приема Даксаса, врач выписывал противодиарейные средства».
  • «… Принимаю целый год. Могу сказать, что он не дает быстрого улучшения, но лично у меня уменьшил частоту обострений — раньше было 3-4 за год, а сейчас — один раз и то потому что переболела гриппом, заразившись от мужа».
  • «… Для меня побочный эффект (снижение веса) оказался благоприятным, поскольку имею лишний вес и так тяжело было ходить и дышать».

Цена Даксаса, где купить

Купить Даксас можно во многих аптеках. Стоимость 30 таблеток составляет 2280-2558 руб.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия
  • Интернет-аптеки КазахстанаКазахстан

ЗдравСити

  • Даксас таб. п.п.о. 500мг n30Такеда ГмбХ 2777 руб.заказать

показать еще

БИОСФЕРА

  • Даксас 0,5 мг №30 табл.п.п.о.Никомед ГмбХ (Германия) 12 тг.заказать

показать еще

Рофлумиласт | Roflumilast

Противовоспалительное средство, ингибитор ФДЭ4. Действие рофлумиласта направлено на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ. Механизм действия заключается в ингибировании ФДЭ4, основного циклического аденозинмонофосфата — метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках, участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным звеном в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.
Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНОα, интерферон гамма и гранзим В.
У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а также снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых добровольцев, получавших эндотоксин.

  • Ксаро Ксоан Даксос

    Xaro Xhoan Daxos

© FFG худ. Джон Мэтсон

Адаптация

Актёр Нонсо Анози (Nonso Anozie)

Кса́ро Ксоа́н Да́ксос — купеческий старейшина Кварта. Входит в число «Тринадцати» крупной купеческой фракции Кварта. Владеет 84-ю кораблями, в том числе и увеселительной баркой. Это томный щеголь с лысой головой и огромным крючковатым носом, весь увешанный рубинами, опалами и яшмой.

События

Битва королей

Когда Чхого вернулся в Вейес Толорро с известием об обнаружения Кварта, вместе с ним были три представителя города, одним из которых и был Ксаро. Ксаро Ксоан Даксос поселяет Дейнерис Таргариен в своём дворце, осыпает ее подарками, дает мудрые советы, как вести себя с Чистокровными. Он также делает ей предложение выйти за него замуж, но не из-за любви (Ксаро интересуют мужчины), а чтобы упрочить своё положение в обществе. После разрушения Дома Бессмертных, Ксаро предлагает Дейенерис обменять одного её дракона на свои корабли, но она отвергает это предложение, и Ксаро советует ей покинуть город.

Ксаро Ксоан Даксос. Худ. TheMico

Танец с драконами

Ксаро приплывает в Миэрин к Дейнерис Таргариен. Он преподносит ей в подарок тринадцать кораблей, с условием, что на них она и ее люди должны покинуть Залив Работорговцев и отплыть в Вестерос, потому что освобождение рабов плохо сказывается на торговле Кварта, чьи интересы он представляет. Кроме того Ксаро предостерегает ее от многих врагов, в том числе Пиата Прея. Однако Королева-за-Морем отвергает его предложение. После этого Ксаро покидает Миэрин, оставив окровавленную перчатку, что означает присоединение Кварта к коалиции против Миэрина.

Телесериал

В сериале Ксаро Ксоан Даксос — не урожденный квартиец, а чернокожий выходец с Летних Островов, который, прибыв в Кварт без гроша в кармане, добился в городе большого богатства и влияния и вошел в состав Тринадцати. Ксаро называет себя самым богатым человеком в Кварте.

В серии 2×07 A Man Without Honor Ксаро и Пиат Прей раскрывают другим членам Тринадцати свои карты: Ксаро намерен стать королем Кварта и открыть доселе закрытый город всему миру. Двойники Пиата Прея убивают членов Тринадцати, так что Ксаро остается единственным правителем города.

В серии 2х10 Valar Morghulis Дейенерис, выбравшись из Дома Бессмертных вместе с драконами, возвращается к Ксаро, застав его вместе одной из своих служанок (в книге Ксаро — гомосексуал). Открыв его сокровищницу и обнаружив, что она пуста, она запирает в ней их обоих и разграбляет его дом, что бы собрать необходимые средства для путешествия.

Даксас (Daxas®)

Последняя актуализация описания производителем 29.09.2015 Фильтруемый список 29.09.2015

Действующее вещество:

Рофлумиласт* (Roflumilast*)

АТХ

R03DX07 Рофлумиласт

Фармакологическая группа

  • Противовоспалительное средство — фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) ингибитор

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная

3D-изображения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
активное вещество:
рофлумиласт 0,5 мг
вспомогательные вещества
ядро: лактозы моногидрат — 198,64 мг; крахмал кукурузный — 53,56 мг; повидон (К90) — 3,9 мг; магния стеарат — 2,6 мг
оболочка пленочная: гипромеллоза 2910 — 3 мг; макрогол 4000 — 4 мг; титана диоксид (Е171) — 1,25 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) — 0,25 мг

Описание лекарственной формы

D-образные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «D» на одной стороне; на изломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие — противовоспалительное, ингибирующее фосфодиэстеразу 4 типа.

Фармакодинамика

Рофлумиласт представляет собой ингибитор ФДЭ4, нестероидное противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ. Механизм действия заключается в ингибировании ФДЭ4 — основного фермента, метаболизирующего цАМФ, содержащийся в клетках, участвующих в воспалительных процессах и являющийся важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5–10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозят высвобождение медиаторов воспаления, таких как ЛТ В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон-γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а также снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтеров, получавших эндотоксин.

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакологически активного метаболита — N-оксида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) in vivo, фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Всасывание. Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 0,5 мг составляет примерно 80%. Cmax в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0,5 до 2 ч) натощак. Cmax N-оксида достигается через 8 ч (от 4 до 13 ч). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает TCmax рофлумиласта на 1 ч и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и Tmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение. Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Vd однократной дозы — 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксида рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через ГЭБ. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Биотрасформация. Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. AUC для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и 3A4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах клеток печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3A4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими изоферментами цитохрома Р450, крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3A4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Выведение. Клиренс плазмы после кратковременной в/в инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/ч. После перорального приема T1/2 рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17–30 ч, соответственно. Css рофлумиласта и его метаболита — N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в день. После в/в или перорального приема рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче, в виде неактивных метаболитов.

Линейность/Нелинейность. Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1 мг.

Особые группы пациентов. У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная недостаточность. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина составляет 10–30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20% у пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью и примерно на 90% у пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью.

Показания препарата Даксас

Поддерживающая терапия при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата;

среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

беременность и лактация;

вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьезные иммунодефицитные заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие), серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 (NYHA) ;

вследствие отсутствия достаточного опыта применения: лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС);

редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином. Легкая форма печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Данные по применению рофлумиласта беременными женщинами ограничены.

По данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через плацентарный барьер.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Препарат Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы.

Лактация. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск получения препарата ребенком. Препарат Даксас не рекомендуется применять во время лактации.

Фертильность

При исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозировке 0,5 мг не оказал влияния на параметры спермы или половые гормоны в течение 3-х месячного лечения и в период последующих 3-х мес после прекращения лечения.

Наиболее частые жалобы — диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%). Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий или умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения.

Со стороны иммунной системы: нечастые — гиперчувствительность; редкие — ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: редкие — гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания: частые — снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства: частые — бессонница; нечастые — тревожность; редкие — нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в т.ч. завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — тремор, вертиго, головокружение; редкие — дисгевзия.

Со стороны ССС: нечастые — тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редкие — инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).

Со стороны ЖКТ: частые — диарея, тошнота, боли в животе; нечастые — гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редкие — гематохезия, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие — повышение активности ГГТ, повышение активности АСТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые — сыпь; редкие — крапивница.

Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечастые — спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редкие — увеличение креатинфосфокиназы в крови.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: нечастые — недомогание, астения, утомляемость.

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2 флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2 эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными (сальбутамол, формотерол, будесонид) и применямыми внутрь (монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам) препаратами.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Препарат Даксас назначают в таблетках по 0,5 мг 1 раз в день. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема препарата Даксас до одного года.

Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет) не требуется.

Клинические данные о применении препарата Даксас у пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлд-Пью недостаточны, чтобы рекомендовать коррекцию дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов.

Больным с заболеваниями почек коррекция дозы не требуется.

В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы — 2,5 мг и однократной дозы — 5 мг (в 10 раз больше от рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Т.к. рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

Особые указания

Препарат Даксас предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя.

Препарат Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Для облегчения острого приступа важно иметь назначенный врачом препарат, который всегда будет у вас под рукой, чтобы справиться с приступом. Препарат Даксас в данной ситуации не поможет.

Снижение массы тела. В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших препарат Даксас, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас большинство пациентов восстановили свою массу тела в течение 3-х месяцев.

У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать вес при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику.

Особые клинические условия. Вследствие отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом Даксас у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС, за исключением краткосрочных курсов системных ГКС.

Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.

Психические расстройства. Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических испытаний выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомах со стороны психики, или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими ЛС, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.

Непереносимость. Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Непереносимость может возникать в случае особых популяций, в частности, чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1А2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином.

Теофиллин. Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Из-за возможности развития побочных реакций следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: в блистерах из ПВХ/ПВДХ/фольга алюминиевая по 10 шт.; в пачке картонной 1, 3 или 9 блистеров.

Производитель

Такеда ГмбХ. Бик-Гульден-Штрассе, 2, 78467, Констанц, Германия.

Адрес производственной площадки. Леницштрассе, 70–98, 16515, Ораниенбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Такеда Фармасьютикалс». 119048, Москва, ул. Усачева, 2, стр. 1.

Тел.: (495) 933-55-11; факс: (495) 502-16-25.

russia@takeda.com; www.takeda.com.ru

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Даксас

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Даксас

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная Бронхиальная обструкция
Бронхообструктивный синдром
Обострение хронического обструктивного заболевания легких
Обратимая бронхообструкция
Обратимая обструкция дыхательных путей
Обструктивная патология легких
Обструкция дыхательных путей
Панбронхиолит
Панбронхит
ХОБЛ
Хроническая инфекция легких
Хроническая инфекция нижних дыхательных путей
Хроническая обструктивная болезнь легких
Хроническая обструктивная пневмония
Хронические бронхо-легочные заболевания
Хронические заболевания легких
Хронические обструктивные заболевания легких
Хроническое бронхолегочное заболевание
  • русский
  • қазақша

Торговое название

Даксас

Международное непатентованное название

Рофлумиласт

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг

Cостав

Одна таблетка содержит

активное вещество — рофлумиласт 0,5 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (К90), магния стеарат, вода очищенная;

состав пленочной оболочки: гипромеллоза (2910), макрогол 4000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый, вода очищенная.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, D-образной формы с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного использования. Рофлумиласт.

Код АТХ R03DX07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме, с образованием основного фармакодинамически активного метаболита — N–оксида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N–оксид рофлумиласт участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы 4- ФДЭ4 (in vivo), фармакокинетические свойства базируются на общем ингибировании активности ФДЭ4 (т.е. суммарном действии рофлумиласта и N –оксида рофлумиласта).

Всасывание

Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 500 микрограмм составляет примерно 80%. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме крови обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов). Максимальная концентрация N-оксида рофлумиласта достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на один час и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и tmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 500 микрограмм рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. После начальной фазы распределения с выраженным проникновением в ткани, следует фаза выраженного выведения из жировой ткани, вероятнее всего, вследствие четко выраженного метаболизма рофлумиласта в его метаболит N-оксид. Рофлумиласт имеет низкую степень проникновения через гематоэнцефалический барьер. Рофлумиласт и его метаболиты не кумулируют в органах и жировой ткани.

Биотрансформация

Рофлумиласт активно метаболизируется посредством реакций фазы I (цитохром Р450) и фазы II (конъюгирование). Метаболит рофлумиласта N-оксид является основным метаболитом, обнаруженным в плазме крови человека. Площадь под фармакокинетической кривой N-оксид рофлумиласта в среднем в 10 раз больше площади под фармакокинетической кривой рофлумиласта. Таким образом, метаболит N-оксид рофлумиласт считается основным веществом, оказывающим ингибирующее действие на ФДЭ4 (in vivo).

Метаболизм рофлумиласта в его активный N-оксид метаболит происходит с участием CYP1A2 и 3А4. In vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11. Также in vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид не вызывают индукцию CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5, и рофлумиласт оказывает слабое индуцирующее действие на CYP2В6.

Выведение

Плазменный клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида составляет примерно 17 и 30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида после приема разовой суточной дозы. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта около 20% выводится с калом и 70% с мочой в виде неактивных метаболитов.

Наблюдается линейная фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида в диапазоне доз от 0,25 мг до 1 мг.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких корректировок доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная недостаточность

Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с серьезной почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозировки не требуется.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого по 250 мг один раз в день, была исследована на пациентах со слабой и умеренной печеночной недостаточностью согласно классификации Чайлд-Пью А и В. Общая ингибирующая активность рофлумиласта и N-оксида на фермент ФДЭ4 была выше на 20% у пациентов, относящихся к группе А по Чайлд-Пью, и на 90% — у пациентов, относящихся к группе В по Чайлд-Пью. Коррекция дозировки не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью A по классификации Чайлд-Пью. Пациенты с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, классифицируемой по Чайлд-Пью как В или С не должны принимать рофлумиласт.

Фармакодинамика

Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), нестероидное противовоспалительное средство, направленное на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В клинических исследованиях было установлено, что при назначении данного препарата отмечается улучшение функции легких и снижение частоты обострений у пациентов с ХОБЛ.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ослаблению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N–оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а так же снижает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.

— поддерживающая терапия при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1 менее 50% от рассчитанного должного показателя) ассоциированной с хроническим бронхитом у взрослых пациентов, с частыми обострениями в анамнезе, в дополнение к бронходилатационной терапии.

Рекомендуемая доза 1 таблетка (0,5 мг) в день.

Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель.

Пожилые (65 лет и старше)

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется для пациентов с незначительной печеночной недостаточностью по классификации Чайлда-Пью А, хотя препарат для данной группы пациентов следует применять с осторожностью.

Пациенты со средней или тяжелой формой печеночной недостаточности В и С по классификации Чайлда-Пью, не должны принимать Даксас.

Побочные действия

Часто

— снижение веса, снижение аппетита, диарея, тошнота, боли в животе

— головная боль, нарушение сна

Нечасто

— гиперчувствительность, сыпь

— беспокойство, тремор, головокружение, вертиго, недомогание, астения, утомляемость

— учащенное сердцебиение

— гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия

— cпазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине.

Редко

— ангионевротический отек

— гинекомастия

— депрессия, суицидальные мысли и поведение, нервозность, панические атаки

— инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии)

— кровяной стул, запор

— повышение уровня печеночных энзимов (гамма–глутамил–трансфераза, аспартат аминотрансфераза)

— повышение креатинфосфокиназы в крови

— крапивница

— дисгевзия (извращение вкуса).

При возникновении тяжелых аллергических реакций необходимо прекратить прием препарата и незамедлительно обратиться к врачу.

— гиперчувствительность к рофлумиласту или любым другим компонентам препарата

— детский и подростковый возраст до 18 лет

— средняя или тяжелая форма печеночной недостаточности (В или С по классификации Чайлда-Пью)

Лекарственные взаимодействия

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласт с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласт обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта, общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N–оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9% (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N–оксида рофлумиласта). Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2, флувоксамином, и двойными ингибиторами CYP3A4/1A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 – на 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и устойчивой непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Прием индуктора цитохрома P450 рифампицина приводит к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома P450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляторами, содержащими сальбутамол, формотерол, будесонид и применямыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N–оксида рофлумиласта.

Все пациенты должны быть проинформированы о рисках, связанных с препаратом Даксас, и о мерах предосторожности, которые необходимо принимать для обеспечения безопасного применения этого препарата. Перед началом применения Даксас для каждого пациента должна быть заведена карта пациента.

Даксас не предназначен для неотложной медицинской помощи острого приступа бронхоспазма.

Снижение веса. Необходимо при каждом посещении врача проверять массу тела пациента. Пациентам необходимо регулярно контролировать свой вес. Если во время приема препарата наблюдается необъяснимая и резкая потеря веса (не связанная с диетами или упражнениями), необходимо прекратить прием препарата и отслеживать динамику массы тела.

Особые клинические условия

В связи с отсутствием достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас или необходимо прекратить применение Даксаса у пациентов с серьёзными иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекции, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), острыми тяжелыми инфекционными заболеваниями, злокачественными опухолями (кроме базально-клеточной карциномы), или у пациентов, принимающих лечение иммуносупрессантами (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерсепт, длительный пероральный прием кортикостероидов, за исключением кратковременного приема системных кортикостероидов). Ограничен опыт лечения пациентов с латентными формами инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, вирусные гепатиты, вирус простого герпеса и опоясывающий герпес. Безопасность и эффективность Даксаса не изучена у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (3 и 4 функционального класса по классификации NYHA), поэтому не рекомендуется применять у данной группы больных.

Психические расстройства

Применение препарата Даксас может привести к повышению риска психических нарушений, таких как бессонница, тревога, нервозность и депрессия.

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи развития суицидальных мыслей и поведения, в том числе завершенный суицид. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся психических симптомах или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов и ухаживающих за ними следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера. Даксас не рекомендуется к применению у пациентов с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с появлением суицидального мышления и поведения. Если пациент страдает от новых или от обострения психических симптомов, или определены суицидальные мысли или попытки самоубийства, рекомендуется прекратить лечение рофлумиластом.

Устойчивая непереносимость.

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае устойчивой непереносимости следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Устойчивая непереносимость может возникать в особых популяциях, в частности, у чернокожих, некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP1A2/2С19/3А4 флувоксамином и циметидином или ингибитором CYP1A2/3A4 эноксацином.

Не рекомендуется принимать Даксас одновременно с теофиллином.

Таблетки Даксас содержат лактозу. Данный препарат не должны принимать пациенты, страдающие наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом недостаточного всасывания глюкозы – галактозы.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны быть проконсультированы по поводу эффективного метода контрацепции во время лечения.

Беременность и период лактации

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы, также препарат не должен приниматься во время кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Даксас не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Симптомы: головная боль, нарушения работы желудочно–кишечного тракта, вертиго, учащенное сердцебиение, головокружение, влажность рук и артериальная гипотензия.

Лечение: соответствующая заместительная терапия. Так как препарат в значительной степени связывается с белками, гемодиализ не является эффективным методом его выведения.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной.

По 1, 3 или 9 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года

Не использовать препарат после истечения срока годности

По рецепту

Такеда ГмбХ, Ораниенбург, Германия.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Такеда ГмбХ, Германия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство «Takeda Osteuropa Holding GmbH»(Австрия) в Казахстане

г. Алматы, ул. Шашкина 44

Номер телефона (727) 2444004

Номер факса (727) 2444005

Адрес электронной почты DSO-KZ@takeda.com

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *