Ревацио инструкция по применению

Ревацио

Состав

В состав таблеток Ревацио (Revatio) входит 20 мг силденафила (Sildenafil), который использован в форме цитрата, дополненного вспомогательными соединениями: МКЦ, кальция гидрофосфат, кроскармеллоза натрия и стеарат магния. Оболочка выполнена из порошка Opadry II OY-LS-28914 белого (включает гипромеллозу, титана диоксид, триацетин и лактозы моногидрат) и Opadry YS-2-19114-A прозрачного (гипромеллоза, триацетин).

Форма выпуска

Таблетки Ревацио белого цвета, имеют круглую, двояковыпуклую форму, нанесены 2 гравировки с разных сторон — «RVT 20» и «Pfizer». В одной упаковке 90 табл., запечатанных в блистеры по 15 табл. и картонную коробку.

Фармакологическое действие

Препарат Ревацио обладает вазодилатирующим эффектом.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Силденафил является мощным селективным ингибитором циклической ГМФ специфической ФДЭ 5-ого типа (фосфодиэстеразы). ФДЭ-5 отвечает за процесс распада цГМФ и содержится как в кавернозных телах мужского полового члена, так и в сосудах легких. За счет увеличения содержания цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов легких происходит их расслабление. При легочной гипертензии терапия силденафилом вызывает расширение сосудов легких, а также в меньшей степени и других сосудов.

Силденафил селективен по отношению к ФДЭ-5: его активность к ФДЭ-5 может быть в сотни раз выше по сравнению с другими известными изоферментами, к примеру, к ФДЭ-11 — в 700 раз, к ФДЭ-1 — в 80 раз.
Влияние на АД
Силденафил способен вызывать незначительное преходящее снижение артериального давления (АД), чаще всего не сопровождающееся клиническими проявлениями. Уровень снижения отличается в зависимости от принятой дозы:

  • 100 мг дает максимальное снижение сист.АД и диаст.АД (в положении пациента лежа) — 8,3 и 5,3 миллиметров рт. ст.;
  • 240 мг (за 3 приема в течение суток) у здоровых мужчин приводило к максимальному снижению сист.АД и диаст.АД на 9 и 8,4 миллиметров рт. ст.;
  • 240 мг (за 3 приема в течение суток) у больных с системной артериальной гипертензией сист.АД и диаст.АД обычно снижалось на 9,4 и 9,1 миллиметров рт. ст.;
  • 240 мг (за 3 приема в течение суток) у больных с легочной гипертензией снижение было слабо выраженным: в среднем на 2 миллиметра рт. ст.;
  • при однократном приеме дозы 100 мг у пациентов с тяжелыми формами коронарного атеросклероза среднее сист.АД и диаст.АД снижается на 7% и 6%.

100 мг силденафила у некоторых особ спустя 1 ч вызывало нарушение цветовосприятия синего и зеленого цвета, устанавливаемое при помощи теста Фарнсуорта-Манселла, которое спустя 2 ч исчезало (возможно, связно с ингибированием ФДЭ-6, участвующей в передаче фотонов света в сетчатке глаза).

Профиль побочных эффектов, эффективность и безопасность проведения комбинированной терапии силденафила с Бозентаном и монотерапии Бозентаном был одинаковый.

Фармакокинетика Силденафила

Процесс всасывания Силденафила происходит быстро, уровень абсолютной биодоступности — примерно 41%. Для достижения максимальных плазменных концентраций необходим приблизительно 1 час, при условии, что препарат принят перорально внутрь натощак. Прием 60-120 мг (за 3 приема в течение суток) вызывает увеличение AUC и Cmax пропорциональное дозе, а суточная доза 240 мг ведет к нелинейному увеличению концентрации. При приеме вместе с высококалорийной жирной пищей Tmax продлевается на 60 мин, а уровень максимальной концентрации снижается примерно на 29%, причем степень всасывания снижается в среднем на 11%.

Vss для силденафила — 105 л. Суточная доза 60 мг дает Cmax в равновесном состоянии — приблизительно 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-деметильный метаболит связывается с плазменными белками в крови примерно на 96%. Выделяется со спермой: у здоровых мужчин спустя 90 мин обнаруживается до 0,0002% принятой дозы.

Метаболизм происходит главным образом в печени при участии таких микросомальных изоферментов системы цитохрома Р450, как CYP3A4 (для основного пути) и CYP2C9 (для минорного пути). Основной циркулирующий метаболит N-деметилированный силденафил также обладает селективностью по отношению к ФДЭ, уровень активность к ФДЭ-5 в исследованиях in vitro составляет 50% от активности силденафила. Плазменная концентрация составляет приблизительно 40% от концентрации самого силденафила, которая отличается у больных легочной артериальной гипертензией — около 72%. В дальнейшем происходит превращение N-деметильного метаболита и его конечный T1/2 составляет примерно 4 ч. 36% фармакологической активности препарата принадлежит метаболиту.

Общий клиренс — 41 л/ч, конечный период полувыведения от 3 до 5 ч. Выведение осуществляется в виде метаболитов: приблизительно 80% дозы — через кишечник и приблизительно 13% почками.

Отличия фармакокинетики у особых групп пациентов

  • Пожилые пациенты: клиренс снижен, плазменные концентрации свободного силденафила и N-деметильного метаболита на 90% больше. Так как процесс связывания силденафила с плазменными белками в крови зависит от возраста, то концентрация свободно циркулирующего силденафила больше приблизительно на 40%.
  • Пациенты с функциональными нарушениями работы почек: при тяжелой почечной недостаточности клиренс силденафила значительно снижается и вызывает увеличение Cmax на 88%, AUC на 100% — силденафила и Cmax на 79%, AUC на 200% — N-деметильного метаболита (по сравнению с данными здоровых пациентов).
  • Пациенты с функциональными нарушениями работы печени: при легкой и средней степени тяжести нарушений работы печени (5–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) клиренс снижается и влечет повышение AUC на 85%, Cmax — на 47%.
  • Пациенты с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ): Css на 20–50% больше и Cmin в 2 раза увеличена. Наблюдается тенденция снижения клиренса и/или увеличения биодоступности силденафила у больных с ЛАГ по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.

Показания к применению

Препарат назначают при легочной гипертензии – группе заболеваний, для которых характерно прогрессивное увеличение лёгочного сосудистого сопротивления, что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности.

Противопоказания

  • реакции гиперчувствительности на любой компонент препарата;
  • легочная веноокклюзионная болезнь;
  • прием донаторов оксида азота, нитратов в любой форме, сильных ингибиторов изофермента CYP3 A4, включая Кетоконазол, Итраконазол, Ритонавир;
  • утрата зрения одного из глаз из-за переднего неартериитного ишемического воспаления зрительного нерва;
  • пациенты с наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки глаза (например: ретинит);
  • тяжелые нарушения функции печени (свыше 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);
  • перенесенный инсульт либо инфаркт миокарда;
  • тяжелые формы артериальной гипотензии при сист.АД до 90 миллиметров рт. ст., диаст.АД до 50 миллиметров рт. ст.;
  • неспособность переваривать лактозу, недостаточность фермента — лактазы, синдром глюкозной и галактозной мальабсорбции;
  • лактация;
  • возрастная группа младше 18 лет.

Предписания применения с осторожностью

  • I, IV функциональные классы легочной артериальной гипертензии;
  • наличие анатомических деформаций пениса, включая ангуляцию, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони;
  • различные заболевания, которые предрасполагают организм к развитию приапизма, среди них выделяют серповидно-клеточную анемию, множественную миелому, лейкоз;
  • болезни, сопровождающиеся кровотечениями, обострениями язвенной болезни желудка и 12перстной кишки;
  • недостаточность сердечной функции;
  • нестабильная стенокардия;
  • формы аритмии, угрожающие жизни пациента;
  • артериальная гипертензия при АД свыше 170/100 миллиметров рт. ст.;
  • обструкция выносящего тракта левого желудочка, в т.ч. стеноз аорты, кардиомиопатия гипертрофического обструктивного типа;
  • синдром мультисистемной атрофии, гиповолемия;
  • передняя ишемическая неартериитная невропатия зрительного нерва или наличие о ней записей в анамнезе;
  • беременность (прием силденафила возможен лишь при условии, что потенциальная польза превышает риски побочных реакций для здоровья будущего ребенка);
  • прием умеренных ингибиторов изофермента CYP3 A4, к примеру, Эритромицина, Саквинавира, Кларитромицина, Телитромицина или Нефазодона, а также α-адреноблокаторов;
  • лечение индукторами изофермента CYP3 A4.

Побочные действия

  • воспаление подкожного слоя клетчатки, грипп, анемия, снижение АД, неуточненные формы синусита;
  • задержка жидкости в виде отеков;
  • бессонница и тревожность, головные боли, тремор, парестезия, жжение, гипестезия;
  • кровоизлияние в сетчатку, нарушения зрения, включая затуманенное восприятие, фотофобию, хроматопсию, цианопсию, диплопию, нарушение чувствительности, воспаление и/или покраснение глаз, возможно снижение остроты зрения;
  • вертиго, внезапная глухота;
  • бронхит, носовые кровотечения, ринит, кашель, заложенный нос;
  • диарея, диспепсия, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание, геморрой, метеоризм, сухость слизистых в полости рта;
  • алопеция, эритема, увеличение потоотделения ночью, кожная сыпь;
  • боли в конечностях и спине, развитие миалгии;
  • гинекомастия, гемоспермия, приапизм, длительная продолжительность эрекции;
  • гиперемия, лихорадка.

Ревацио, инструкция по применению (способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь, стандартная суточная доза: 60 мг за 3 приема в течение суток с интервалом 6-8 ч в независимости от режима питания. Максимально допустимая суточная доза — 60 мг.

Необходимость коррекции доз

При нарушении функции почек: при плохой переносимости силденафила дозу следует снизить – по 20 мг 2 раза в день.

При необходимости комплексной терапии с Эритромицином и Саквинавиром дозу Ревацио уменьшают до 40 мг в сутки за 2 приема. В комбинации с Кларитромицином, Телитромицином и Нефазодоном, суточную дозу уменьшают до 20 мг.

Передозировка

Возможные симптомы

Головная боль, приливы, головокружение, несварение, заложенный нос, нарушения зрения.

Способ лечения

Рекомендовано симптоматическое лечение, так как гемодиализ неэффективен (активное вещество связано с плазменными белками в крови).

Взаимодействие

  • С ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 — CYP3A4 и CYP2C9 снижается клиренс силденафила, а с индукторами — повышается.
  • С Ритонавиром (1000 мг в сутки), ингибиторами протеаз ВИЧ, мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 происходит увеличение Cmax силденафила более чем на 300% и AUC примерно на 1000%.
  • С Саквинавиром, ингибиторами протеаз ВИЧ, изоферментами CYP3A4 увеличивается Cmax силденафила примерно на 140%, AUC на 210%.
  • С такими ингибиторами изофермента CYP3A4, как Кларитромицином, Телитромицином и Нефазодоном, могут наблюдаться эффекты, сходные с действием Ритонавира.
  • С ингибиторами изофермента CYP3A4 (Саквинавиром, Эритромицином) AUC увеличивается в 7 раз, поэтому требуется коррекция дозировок препарата.
  • Циметидин (800 мг), ингибиторы цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает увеличение концентрации силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56%.
  • Со слабыми индукторами изофермента CYP3 A4 клиренс силденафила больше в 3 раза. Прием даже 60 мг силденафила при ЛАГ вместе с Бозентаном снижает экспозицию силденафила.

Условия продажи

Необходим рецепт.

Условия хранения

  • сухость;
  • до + 30 °C.

Срок годности

60 мес.

Аналоги Ревацио

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги, действующим веществом которых является силденафил:

  • Адамакс;
  • Алти-Мет;
  • Векта;
  • Виагра;
  • Виасил;
  • Вигранде;
  • Новагра.

Отзывы о Ревацио

Комментарии и отзывы о препарате немногочисленны. Существует тема на форуме, где пациенты узнают мнение о препарате, возможность замены на более дешевый аналог, к примеру, сравнивают Ревацио с Виагрой. Хотя оба препарата фирмы Pfizer, но Ревацио предназначен для лечения легочной гипертензии, его расфасовка, состав дополнительных компонентов, упаковка сделана максимально удобной для пациентов с ЛАГ.

Все сходятся в мнении, что препарат дорогостоящий, хотя и существенно улучшает состояние больного — намного легче дышать, уменьшается одышка, потливость и т.д.

Цена на Ревацио, где купить

Ориентировочно купить Ревацио (упаковка 90 табл.) можно за 41600 руб.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЛюксФарма* специальное предложение

  • Ревацио таблетки 20мг 90шт 53800 руб.заказать

ЗдравСити

  • Ревацио таб. п/о плен. 20мг №90Пфайзер ПГМ/Фарева Амбуаз 37608 руб.заказать

показать еще

РЕВАЦИО

  • Фармакологические свойства
  • Показания к применению
  • Способ применения
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Взаимодействие с другими лекарствами
  • Передозировка
  • Побочные действия
  • Условия хранения
  • Форма выпуска
  • Состав
  • Дополнительно

Ревацио — препарат для терапии при легочной артериальной гипертензии.

Фармакологические свойства

Силденафил является эффективным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5) циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ), фермента, отвечающего за расщепление цГМФ. Кроме присутствия фермента в пещеристом теле полового члена, ФДЭ 5 также находится в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает уровень цГМФ внутри клеток гладких мышц легочных сосудов, в результате чего снижается тонус последних. У пациентов с легочной артериальной гипертензией такое явление может вызвать вазодилатацию легочного сосудистого русла и в меньшей степени-расширение сосудов системного кровообращения.

Фармакокинетика

Действует быстро. Его самая высокая концентрация в крови наступает через час. Выводится в основном с калом, немного с мочой.

Легочная артериальная гипертензия.

Средство, применяемые при эректильной дисфункции.

Способ применения

Ревацио принимают внутрь. Рекомендуемая доза препарата Ревацио — 20 мг 3 раза/сут. с интервалом около 6-8 ч независимо от приема пищи. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.

  • веноокклюзионная болезнь легких;
  • совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;
  • совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром);
  • потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва;
  • наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);
  • тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
  • инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;
  • тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст., диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
  • лактазная недостаточность, галактоземия или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбциии;
  • возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились);
  • повышенная чувствительность к любому компоненту препарата Ревацио.

Применение при беременности и кормлении грудью

В опытах на животных препарат Ревацио не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие.

Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Ревацио при беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения препарата Ревацио в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарствами

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro. Метаболизм силденафила происходит, в основном, под действием изоферментов цитохрома Р45о: CYPЗA4 (основной путь) и CYP2C9 (минорный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы — повышать его клиренс.

Исследования in vivo. Установлено, что у пациентов с ЛГ снижается клиренс силденафила и/или увеличивается его биодоступность после приема внутрь при совместном применении субстратов изофермента CYPЗA4 и комбинации субстратов изофермента CYPЗA4 и Р-адреноблокаторов.

Фармакокинетика силденафила у пациентов с ЛГ статистически значимо изменялась только под влиянием указанных препаратов. AUC силденафила у пациентов, получавших субстраты изофермента CYPЗA4 или субстраты изофермента CYPЗA4 в сочетании с бета-адреноблокаторами, была выше на 43 % и 66 %, соответственно, чем у пациентов, которые не принимали аналогичные лекарственные средства. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг три раза в сутки была в 5 раз выше, чем при назначении препарата в дозе 20 мг 3 раза в сутки.

В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYPЗA4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая более мощные ингибиторы изофермента CYPЗA4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась. В исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYPЗA4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Сmax силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 % и 55,4 %, соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении «лежа» и «стоя» и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.

Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента CYPЗA4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Сmax силденафила на 300 % (в 4 раза) и AUC на 1000 % (в 11 раз).

Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при назначении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450.

Сочетанное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

Совместное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYPЗA4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению Сmax силденафила на 140 % и AUC на 210 %, соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира. При сочетанном применении силденафила с саквинавиром коррекции дозы не требуется. Более мощные ингибиторы изофермента CYPЗA4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать более выраженное действие на фармакокинетику силденафила. При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся специфическим ингибитором изофермента CYPЗA4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) выявлено увеличение AUC силденафила на 182 %. При сочетанном применении силденафила с эритромицином коррекции дозы не требуется.

У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал влияния на AUC, Сmax, Тmax, константу скорости элиминации или Т1/2 силденафила и его главного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYPЗA4, вызывал увеличение концентраций силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56 %.

Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила. Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила. Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средств Исследования in vitro Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYPЗA4 цитохрома Р450 (IС50>150 мкМ). Исследования in vivo Силденафил оказывает действие на систему МО/цГМФ и усиливает гипотензивное действие нитратов. Его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано. При одновременном назначении альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.

ст., а в положении стоя — 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст., соответственно.

При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком. Применение силденафила у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД. При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа на 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст., соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.

Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируется под действием изофермента CYP2C9, не выявлено. Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови 80 мг/дл.

У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и Сmax бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 %, соответственно. Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYPЗA4. Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этин ил эстрад иол а 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).

Симптомы: головная боль, приливы крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения. Лечение: симптоматическое. Диализ не ускоряет выведение силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы крови и не выводится почками.

Инфекции и инвазии: частые: воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.

Со стороны системы кроветворения: частые: неуточненная анемия.

Метаболизм и питание: частые: задержка жидкости.

Психические нарушения: частые: бессонница, тревожность.

Со стороны ЦНС: очень частые: головная боль; частые: неуточненная мигрень, тремор, парестезия, неуточненное чувство жжения, гипоэстезия.

Со стороны органа зрения: частые: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз; редкие: снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.

Со стороны органа слуха и лабиринта: частые: вертиго; очень редкие: внезапная глухота.

Сосудистые нарушения: очень частые: гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: частые: неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые: диарея, диспепсия; частые: неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморроидит, вздутие живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые: алопеция, эритема, ночные поты; редкие: кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень частые: боль в конечностях; частые: миалгия, боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: частые: гинекомастия; очень редкие: приапизм, длительная эрекция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые: лихорадка.

Общая частота прекращения лечения препаратом Ревацио в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза/сут. была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2.9%). В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии препаратом Ревацио как дополнения к в/в введению эпопростенола. 134 пациента с ЛГ получали препарат Ревацио в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза/сут. и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель.

Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5.2%по сравнению с 10.7% в группе плацебо/эпопростенол.

Хранить препарат в сухом месте при температуре не выше 30°С Хранить в местах, недоступных для детей.

Выпускается в таблетках по 20 мг №90.

1 таблетка содержит 20 мг силденафила в виде цитрата;

Дополнительно

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача! Эффективность препарата Ревацио у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Ревацио следует рассмотреть возможность перехода на терапию, используемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом).

При совместном применении препарата Ревацио с бозентаном или другими индукторами изофермента CYPЗA4 может потребоваться коррекция дозы. Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной легочной гипертензии, не проводились.

Гипотензия. Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с гипотензией (АД Сердечнососудистые осложнения).

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечнососудистые осложнения (в т.ч.

инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила.

Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечнососудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.

Зрительные нарушения. Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. Причинно-следственной связи между приемом ингибиторов ФДЭ5 и передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва не выявлено.

Врач должен информировать пациента о повышении риска развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, если ранее это состояние у него уже отмечалось. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно оказать необходимую медицинскую помощь.

Нарушения слуха. В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом. Кровотечения Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro.

Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки отсутствуют, поэтому силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью.

Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12,9%, плацебо 0 %), чем у пациентов с первичной легочной гипертензией (силденафил 3,0 %, плацебо 2,4 %). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8 %), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7 %).

Влияние на способность управлять автомобилем и управлению механизмами. На фоне приема силденафила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими техническими средствами не наблюдалось. Однако поскольку при приеме силденафила возможны снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и т.п. побочных явлений, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Ревацио: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  8. 8. Особые указания
  9. 9. Применение при беременности и лактации
  10. 10. Применение в детском возрасте
  1. 11. При нарушениях функции почек
  2. 12. При нарушениях функции печени
  3. 13. Применение в пожилом возрасте
  4. 14. Лекарственное взаимодействие
  5. 15. Аналоги
  6. 16. Сроки и условия хранения
  7. 17. Условия отпуска из аптек
  8. 18. Отзывы
  9. 19. Цена в аптеках

Латинское название: Revatio

Код ATX: C02KX

Действующее вещество: силденафил (sildenafilum)

Производитель: Фарева Амбуаз (Франция)

Актуализация описания и фото: 27.11.2018

Цены в аптеках: от 11650 руб.

Ревацио – препарат для лечения легочной гипертензии, ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5).

Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: почти белого или белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой на каждой из сторон: на одной стороне – RVT 20, на другой – Pfizer (по 15 шт. в блистерах, в картонной пачке 6 блистеров и инструкция по применению Ревацио).

В 1 таблетке содержатся:

  • действующее вещество: силденафил (в виде силденафила цитрата) – 20 мг;
  • вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
  • состав пленочной оболочки: опадрай прозрачный YS-2-19114-A (триацетин, гипромеллоза), опадрай белый II OY-LS-28914 (лактозы моногидрат, гипромеллоза, триацетин, титана диоксид).

Фармакодинамика

Ревацио – это препарат для лечения легочной гипертензии, оказывает сосудорасширяющее действие. Активное вещество – силденафил, является мощным селективным ингибитором цГМФ (циклогуанозинмонофосфат)-специфической ФДЭ-5. Его механизм действия обусловлен способностью увеличивать содержание цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов легких и вызывать их расслабление. На фоне легочной гипертензии влияние силденафила на расширение сосудов других органов проявляется в меньшей степени.

К ФДЭ-5 силденафил проявляет избирательную селективность (in vitro). Его активность в отношении данного фермента выше активности в отношении других изоферментов фосфодиэстеразы. Так, в сравнении с ФДЭ-5, активность силденафила в отношении ФДЭ-6 ниже в 10 раз, ФДЭ-1 – в 80 раз, ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7–11 – более чем в 700 раз, в отношении ФДЭ-3, цАМФ (циклический аденозинмонофосфат)-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца, – более чем в 4000 раз.

Незначительное снижение артериального давления (АД) на фоне приема силденафила носит преходящий характер и, как правило, не сопровождается клиническими симптомами. Максимальное снижение систолического АД после приема внутрь 100 мг силденафила в положении лежа составляет 8,3 мм ртутного столба, диастолического АД – 5,3 мм ртутного столба.

Прием Ревацио в дозе 80 мг 3 раза в день у пациентов с системной артериальной гипертензией вызывает снижение систолического и диастолического АД в среднем на 9,4 и 9,1 мм ртутного столба соответственно. При одинаковом режиме дозирования у пациентов с легочной гипертензией наблюдается менее выраженное (2 мм ртутного столба) снижение систолического и диастолического АД и отсутствие клинически значимых изменений электрокардиографии (ЭКГ).

По сравнению с исходным уровнем, однократный прием Ревацио в дозе 100 мг у пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз более 70% по крайней мере одной коронарной артерии) вызывает снижение среднего систолического АД в покое на 7%, диастолического АД – на 6%. В легочной артерии систолическое давление понижалось в среднем на 9%. Не отмечено влияние силденафила на сердечный выброс или ухудшение кровотока в стенозированных коронарных артериях.

В некоторых случаях через 1 час после приема 100 мг силденафила было выявлено легкое нарушение способности к восприятию синего и зеленого цветов, обусловленное ингибированием ФДЭ-6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Это состояние носит преходящий характер, в течение следующего часа данные изменения исчезают. На остроту зрения, восприятие контрастности, внутриглазное давление, диаметр зрачка или данные электроретинографии активное вещество влияния не оказывает.

У пациентов с возрастной дегенерацией макулы на фоне однократного приема 100 мг силденафила было отмечено существенное изменение зрительных функций (острота зрения, способность различать цвета светофора, преходящие нарушения зрительных функций).

Клинические исследования эффективности силденафила проводились при участии 278 пациентов, из которых 63% были с первичной легочной гипертензией, 30% – с легочной гипертензией, ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани, 7% – с легочной гипертензией, развившейся после лечения врожденных пороков сердца хирургическим методом. У 107 пациентов (39%) имелся II функциональный класс легочной гипертензии по классификации ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения), у 160 больных (58%) – III класс, у 1 (0,4%) – I класс, у 9 человек (3%) – IV функциональный класс. В исследование не включали пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45%, фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 и больных, для которых терапия бозентаном оказалось неэффективной. Исследование проводили с применением силденафила в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг совместно со стандартной терапией. Через 84 дня после начала лечения во всех 3 группах пациентов (на фоне приема силденафила в разных дозах) было отмечено повышение толерантности к физической нагрузке без достоверных различий между группами больных. Средний терапевтический эффект сохранялся независимо от демографических и географических популяций пациентов или особенностей заболевания.

Наиболее значимое улучшение толерантности к физической нагрузке по результатам теста шестиминутной ходьбы наблюдалось на фоне приема силденафила в дозе 20 мг. У больных с легочной гипертензией II и III функциональных классов улучшение результатов теста шестиминутной ходьбы составляло 49 м и 45 м соответственно.

Отмечено достоверное снижение среднего давления в легочной артерии на фоне приема силденафила во всех дозах (по сравнению с плацебо). После поправки на эффект плацебо при приеме препарата в дозе 20 мг оно составило 2,7 мм рт. ст., 40 мг – 3 мм рт. ст., 80 мг – 5,1 мм рт. ст. Кроме того, обнаружено улучшение таких показателей, как сопротивление легочных сосудов, сердечный выброс и давление в правом предсердии. ЧСС (частота сердечных сокращений), системное АД изменялись в незначительной степени.

Снижение сопротивления легочных сосудов превосходило понижение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Установлена тенденция к улучшению клинического течения заболевания, включая снижение частоты госпитализаций по поводу легочной гипертензии, улучшение у 28%, 36% и 42% больных, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно в течение 84 дней, по крайней мере на один функциональный класс по классификации ВОЗ. Вместе с тем, по сравнению с плацебо, лечение силденафилом улучшало качество жизни по показателям физической активности и индекс одышки Борга. На фоне применения силденафила уменьшается количество пациентов, которые нуждаются в дополнительном назначении к стандартной терапии препарата другого класса.

Результаты продленного исследования Ревацио установили повышенную выживаемость пациентов с легочной гипертензией.

Применение препарата у взрослых пациентов со стабильным течением первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, эффективно при сочетании с внутривенным (в/в) введением эпопростенола.

По результатам процедуры Каплана – Майера, оценивающей функцию выживаемости, риск развития ухудшения на фоне силденафила был в три раза ниже, чем при приеме плацебо.

Профиль побочных эффектов при одновременном применении силденафила и бозентана и монотерапии бозентаном соответствует профилю нежелательных явлений при приеме силденафила.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывание силденафила из желудочно-кишечного тракта происходит быстро. Абсолютная биодоступность колеблется от 25% до 63%. При приеме натощак его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 0,5–2 часа.

На фоне применения силденафила в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг с кратностью 3 раза в день увеличение AUC (суммарная концентрация) и Cmax происходит пропорционально дозе, в дозе 80 мг – его концентрация увеличивается в плазме крови нелинейно.

Одновременный прием пищи снижает скорость всасывания активного вещества, при применении в сочетании с жирной пищей – уменьшает Cmax в среднем на 29%, увеличивая период достижения Cmax на 1 час. AUC при этом снижается только на 11%, поскольку степень всасывания существенно не изменяется.

Vd (объем распределения) в равновесном состоянии – в среднем 105 л.

Связывание с белками плазмы крови – около 96%.

Метаболизм силденафила происходит в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: основной путь – с участием CYP3A4, второстепенный – CYP2C9. В результате N-деметилирования силденафила образуется основной циркулирующий метаболит. Активность его селективного действия на ФДЭ идентична силденафилу, а в отношении ФДЭ-5 – in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация активного метаболита в плазме крови – до 40% от уровня силденафила. Конечный T1/2 (период полувыведения) N-деметильного метаболита после дальнейшего превращения составляет около 4 часов. Соотношение содержания N-деметильного метаболита к силденафилу у пациентов с легочной гипертензией выше. Концентрация активного метаболита в плазме крови на фоне приема 20 мг Ревацио 3 раза в день составляет до 72% от уровня силденафила. Фармакологическая активность силденафила на 36% обусловлена активностью N-деметильного метаболита.

Общий клиренс действующего вещества – 41 л/ч, конечный T1/2 – 3–5 часов. Выводится в основном в виде метаболитов: через кишечник – около 80% от принятой дозы, через почки – около 13%.

Клиренс силденафила у пациентов в возрасте 65 лет и старше снижен, его концентрация в плазме крови в неизменном виде и в форме активного N-деметильного метаболита приблизительно на 90% выше, чем у пациентов в возрасте 18–45 лет. У пожилых пациентов концентрация свободного силденафила в плазме крови на 40% выше, чем у молодых больных.

При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности с клиренсом креатинина (КК) от 30 до 80 мл/мин фармакокинетика силденафила, принятого в дозе 50 мг однократно, не нарушается. При тяжелой степени почечной недостаточности (КК ниже 30 мл/мин) происходит снижение клиренса силденафила, увеличение на 100% AUC и на 88% Cmax по сравнению с показателями пациентов той же возрастной группы с нормальной функцией почек. При тяжелой почечной недостаточности AUC N-деметильного метаболита выше на 200% и Cmax – на 79%, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

При легкой или средней степени нарушения функции печени (5–9 баллов по шкале Чайлд – Пью) клиренс силденафила понижается, вызывая повышение на 85% AUC и на 47% Cmax от уровня показателей пациентов с нормальной функцией печени той же возрастной группы. При тяжелом нарушении функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью) фармакокинетика силденафила не изучалась.

При изучении фармакокинетики Ревацио у пациентов с легочной артериальной гипертензией в популяционную фармакокинетическую модель был включен широкий спектр демографических и лабораторных параметров, в том числе расовая принадлежность, возраст, пол, показатели функции почек и печени. На фармакокинетику силденафила статистически значимого влияния они не оказывали.

После приема силденафила в дозах от 20 до 80 мг 3 раза в день пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдается снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила по сравнению со здоровыми добровольцами.

Применение Ревацио показано для лечения легочной гипертензии.

  • веноокклюзионная болезнь легких;
  • сопутствующая терапия кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4;
  • одновременное применение донаторов оксида азота или нитратов в любой форме;
  • потеря зрения в одном глазу в результате передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва;
  • пигментный ретинит, наследственное дегенеративное заболевание сетчатой оболочки глаза;
  • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
  • выраженное нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью);
  • тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД меньше 90 мм ртутного столба, диастолическое – меньше 50 мм ртутного столба);
  • инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе;
  • грудное вскармливание;
  • возраст до 18 лет;
  • гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать таблетки Ревацио при легочной артериальной гипертензии I или IV функционального класса, сердечной недостаточности, угрожающей жизни аритмии, нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии (АД выше 170/100 мм ртутного столба), обструкции выходного тракта левого желудочка (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, стеноз аорты), гиповолемии, синдроме множественной системной атрофии (редко встречается, проявляется тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы), анатомической деформации пениса (ангуляция, болезнь Пейрони или кавернозный фиброз), болезнях, предрасполагающих к развитию приапизма (лейкоз, множественная миелома, серповидно-клеточная анемия), сопровождающихся кровотечением заболеваниях, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва в анамнезе, сочетании с альфа-адреноблокаторами и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, саквинавир, телитромицин, нефазодоном, кларитромицин), одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4.

Применение Ревацио в период вынашивания возможно только в особых случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери, по мнению врача, гораздо выше потенциального риска для плода.

Ревацио, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Ревацио принимают внутрь независимо от приема пищи.

Дозу препарата должен определять врач индивидуально для каждого пациента, это позволит избежать возможных осложнений.

Рекомендованное дозирование Ревацио: по 20 мг 3 раза в день с интервалом 6–8 часов. Максимальная суточная доза – 60 мг.

В возрасте до 65 лет, при нарушении функции почек, нарушениях функции печени легкой и средней степени (5–9 баллов по шкале Чайлд – Пью) коррекция дозы не требуется. При плохой переносимости показано снижение кратности приема до 2 раз в день в дозе 20 мг.

Следует соблюдать осторожность при необходимости назначения сопутствующей терапии бозентаном или илопростом, может потребоваться коррекция дозы силденафила.

Результатов контролируемых исследований на предмет необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном нет.

Безопасность и эффективность сочетания Ревацио с другими ингибиторами ФДЭ-5 для лечения легочной артериальной гипертензии не установлены.

Не рекомендуется одновременное применение с такими сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, как кетоконазол, ритонавир, итраконазол. В случае необходимости назначения силденафила для лечения пациентов, находящихся на терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 в виде эритромицина и саквинавира, его суточная доза должна составлять 40 мг (по 20 мг 2 раза в день). При необходимости сочетания с более мощными индукторами изофермента CYP3A4 (включая кларитромицин, телитромицин, нефазодон) Ревацио следует принимать в дозе 20 мг 1 раз в день.

  • инфекции и инвазии: часто – неуточненный синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп;
  • со стороны обмена веществ: часто – отеки на фоне задержки жидкости;
  • со стороны системы кроветворения: часто – неуточненная анемия;
  • со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – чувство жжения неуточненного генеза, тремор, гипестезия, парестезия; частота не установлена – мигрень;
  • психические нарушения: часто – тревожное состояние, бессонница;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – покраснение кожи лица (гиперемия); частота не установлена – понижение АД;
  • со стороны органов чувств: часто – вертиго, затуманенное зрение, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, нарушения зрения неуточненного генеза, фотофобия, цианопсия, хроматопсия, воспаление и/или покраснение глаз; редко – понижение остроты зрения, нарушение чувствительности глаза, диплопия; очень редко – внезапная глухота;
  • со стороны пищеварительной системы: очень часто – диспепсические явления, диарея; часто – сухость во рту, вздутие живота, неуточненный гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неуточненный гастроэнтерит, геморрой;
  • со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение, неуточненный бронхит, кашель, заложенность носа, неуточненный ринит;
  • со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в конечностях; часто – боль в спине, миалгия;
  • со стороны репродуктивной системы: часто – гемоспермия, гинекомастия; частота не установлена – длительная эрекция, приапизм;
  • дерматологические реакции: часто – повышенное ночное потоотделение, алопеция, эритема; частота не установлена – кожная сыпь;
  • прочие: часто – лихорадка.

Симптомы: диспепсия, приливы крови к коже лица, заложенность носа, головная боль, головокружение, нарушение со стороны органа зрения.

Лечение: назначение симптоматической терапии. Ввиду активного связывания силденафила с белками плазмы крови использование диализа неэффективно.

Эффективность использования Ревацио для лечения легочной гипертензией IV функционального класса не доказана, поэтому в случаях ухудшения состояния пациентов на фоне терапии препаратом следует рассмотреть вопрос о переходе на терапию с использованием эпопростенола.

При применении силденафила для лечения легочной гипертензии I функционального класса необходимо оценить соотношение пользы и риска от предполагаемой терапии. Отсутствуют данные о возможности назначения препарата для лечения вторичной легочной гипертензии, кроме легочной гипертензии, обусловленной заболеваниями соединительной ткани, и резидуальной легочной гипертензии.

Следует учитывать, что Ревацио обладает системным вазодилатирующим действием, которое вызывает небольшое транзиторное понижение АД. При назначении препарата пациентам с артериальной гипотензией, гиповолемией, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, стенозом аорты, синдромом множественной системной атрофии необходимо внимательно оценить вероятность проявления нежелательного вазодилатирующего эффекта. Это связано с риском развития симптоматической гипотензии у чувствительных пациентов при комбинации Ревацио с альфа-адреноблокаторами. Больные должны быть проинформированы о действиях, которые им необходимо предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Если на фоне терапии Ревацио эрекция сохраняется в течение 4 часов и более, следует немедленно обратиться к врачу, поскольку без проведения немедленного медицинского вмешательства могут повредиться ткани полового члена или наступить полная потеря потенции.

Случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва чаще возникают у пациентов с такими факторами риска, как возраст старше 50 лет, курение, экскавация (углубление) диска зрительного нерва, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, гиперлипидемия.

При внезапной потере зрения, ухудшении или потере слуха требуется немедленная отмена Ревацио и безотлагательное обращение за медицинской помощью.

Для лечения пациентов склонных к кровоточивости, включая обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, применять Ревацио следует с осторожностью, особенно при легочной гипертензии, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, или при сочетании с антагонистом витамина K.

Решение о назначении препарата на фоне начальной монотерапии бозентаном у пациентов с первичной легочной гипертензией врач должен принимать, полагаясь на свой опыт лечения подобных заболеваний. При легочной гипертензии, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, назначать комбинированную терапию Ревацио и бозентана не следует.

Одновременное применение других ингибиторов ФДЭ-5 не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Ревацио может оказывать негативное влияние на способность пациента к управлению транспортными средствами или механизмами, поэтому рекомендуется тщательно оценивать индивидуальное действие препарата, особенно в начале терапии и при изменении дозы.

Применение при беременности и лактации

Применение Ревацио в период вынашивания возможно только в особых случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери, по мнению врача, гораздо выше потенциального риска для плода.

Противопоказано применение силденафила в период лактации. В случае необходимости приема Ревацио грудное вскармливание следует прекратить.

Негативное влияние силденафила на фертильность не установлено.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применять Ревацио для лечения пациентов младше 18 лет, поскольку безопасность и эффективность действия силденафила для этой категории больных не установлены.

При нарушениях функции почек

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется, кроме случаев, связанных с плохой переносимостью Ревацио. В этом случае следует использовать режим дозирования по 20 мг 2 раза в день.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применение таблеток Ревацио 20 мг при выраженном нарушении функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью).

При легкой и средней степени (5–9 баллов по шкале Чайлд – Пью) нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. В случае возникновения проблем с переносимостью Ревацио суточную дозу можно снизить до 40 мг (по 20 мг 2 раза в день).

Применение в пожилом возрасте

Для лечения больных в возрасте до 65 лет коррекция дозы не требуется.

Возможные взаимодействия при одновременном применении Ревацио:

  • ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9: in vitro снижают клиренса силденафила; in vivo слабые/средние ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают понижение клиренса силденафила примерно на 30% у больных с легочной гипертензией;
  • индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9: возможно повышение клиренса Ревацио;
  • ритонавир: одновременный прием не рекомендуется, существует повышенный риск значительного увеличения Cmax и AUC силденафила (в 4 и 11 раз соответственно), в том числе при лечении легочной гипертензии;
  • кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон: принимать указанные средства одновременно с силденафилом не рекомендуется, поскольку они предположительно могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира;
  • саквинавир – ингибитор протеазы ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и изофермент CYP3A4: комбинация с саквинавиром приводит к увеличению Cmax и AUC силденафила на 140% и 210% соответственно. AUC саквинавира может повыситься в 7 раз, поэтому рекомендуется корректировать его дозу;
  • бозентан: следует принимать с осторожностью, его прием в суточной дозе 250 мг может вызывать понижение AUC и Cmax силденафила. Клинически значимых изменений АД в положении лежа и стоя не отмечается. Силденафил вызывает увеличение AUC и Cmax бозентана;
  • эритромицин (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4): эритромицин принимаемый в суточной дозе 1000 мг в течение 5 дней вызывает увеличение AUC силденафила на 182%, AUC эритромицина может возрастать в 7 раз, поэтому рекомендуется корректировать его дозу;
  • азитромицин: прием азитромицина с суточной дозе 500 мг в течение 3 дней не оказывает влияния на фармакокинетические показатели силденафила и его активного метаболита, включая Cmax, AUC, константу скорости элиминации, Т1/2;
  • циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4): на фоне приема циметидина происходит увеличение концентрации в плазме крови силденафила;
  • магния гидроксид, алюминия гидроксид (антациды): однократный прием антацидов не нарушает биодоступность силденафила;
  • пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол или левоноргестрел): на фоне пероральной контрацепции фармакокинетика силденафила не меняется. Клинически значимого нарушения концентрации пероральных контрацептивов в плазме крови не отмечено;
  • бета-адреноблокаторы: у пациентов с легочной гипертензией на фоне сопутствующей терапии бета-адреноблокаторами понижается клиренс силденафила приблизительно на 34%, повышается риск развития клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с резкими колебаниями АД;
  • нитраты (донаторы оксида азота): силденафил вызывает усиление гипотензивного действия нитратов; совместное применение противопоказано;
  • доксазозин: существует риск развития ортостатической гипотензии, в том числе сопровождающейся головокружением;
  • амлодипин: у пациентов с артериальной гипертензией прием силденафила в дозе 100 мг вызывает дополнительное понижение АД в положении лежа;
  • толбутамид, варфарин: указанные средства клинически значимого взаимодействия не вызывают;
  • ацетилсалициловая кислота: прием ацетилсалициловой кислоты (150 мг) в качестве антиагрегантного средства при одновременном применении силденафила в дозе 50 мг не сопровождается дополнительным увеличением времени кровотечения;
  • этанол: силденафил в дозе 50 мг не усиливает гипотензивное действие этанола при его максимальной концентрации 80 мг/дл.

Аналогами Ревацио являются: Визарсин, Алти-Мет, Векта, Виагра, Виасил, Вигранде, Новагра, Силденафил, Силденафил-С3.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C в защищенном от влаги месте.

Срок годности – 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Немногочисленные отзывы о Ревацио носят положительный характер. Пациенты указывают на эффективность препарата при лечении легочной гипертензии, отмечая существенное улучшение общего состояния, уменьшение потливости и одышки, облегчение дыхания.

К недостаткам препарата относят высокую стоимость, учитывая регулярный характер применения препарата.

Цена на Ревацио в аптеках

Цена на Ревацио 20 мг за упаковку, содержащую 90 таблеток, может составлять от 5862 рублей.

Аптеки Москвы, где можно купить Ревацио (Силденафил), сравнить цены и сделать предварительный заказ

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка содержит 20 мг силденафила в виде цитрата;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат

Фармакологическое действие

Вазодилатирующее.

Силденафил — мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5. Поскольку ФДЭ-5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозных телах полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и в меньшей степени — других сосудов.

Показания

Легочная гипертензия.
Противопоказания

  • повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
  • веноокклюзионная болезнь легких;
  • совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;
  • совместное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол и ритонавир);
  • потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва;
  • наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);
  • тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
  • инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;
  • тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст., дАД менее 50 мм рт. ст.);
  • непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
  • возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

С осторожностью: I или IV функциональные классы ЛАГ; анатомическая деформация пениса (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз); заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия); редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия; передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе; совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицин, саквинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) и α-адреноблокаторами; совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

Побочные действия

Инфекции и инвазии: часто — воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — неуточненная анемия.

Метаболизм и питание: часто — задержка жидкости (отеки).

Психические нарушения: часто — бессонница, тревога.

Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто — тремор, парестезия, неуточненное чувство жжения, гипестезия; частота неизвестна — мигрень.

Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз; редко — снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; частота неизвестна — внезапная глухота.

Сосудистые нарушения: очень часто — гиперемия (покраснение кожи лица); частота неизвестна — снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, диспепсия; часто — неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна — кожная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — гинекомастия, гемоспермия; частота неизвестна — приапизм, длительная эрекция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка.

Общая частота прекращения лечения препаратом Ревацио® в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9%).

В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии препаратом Ревацио® как дополнения к в/в введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали препарат Ревацио® в суточных дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 нед. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол.

Способ применения и дозы

Внутрь. Рекомендуемая доза препарата Ревацио® — 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 6–8 ч независимо от приема пищи. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки.

Нарушение функции печени: коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось (см. «Противопоказания»).

Пожилые пациенты (≥65 лет): коррекция дозы не требуется.

Дети. Применение силденафила у детей младше 18 лет не рекомендуется (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Применение у пациентов, получающих сопутствующую терапию. Сочетанное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах «Фармакодинамика» и «Побочные эффекты».

Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения легочной гипертензии не проводились. Комбинированную терапию препаратом Ревацио® с указанными препаратами следует проводить с осторожностью, возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.

Эффективность и безопасность применения препарата Ревацио® в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ не изучена.

Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания, дозу препарата Ревацио® следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Ревацио® следует уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки.
Передозировка

Симптомы: головная боль, приливы крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).

Особые указания

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача.

Эффективность и безопасность применения препарата Ревацио® у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Ревацио® следует рассмотреть возможность перехода на терапию, используемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например эпопростенол) (см. «Способ применения и дозы»). При совместном применении препарата Ревацио® с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.
Условия хранения

В сухом месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности

5 лет.

Ревацио : инструкция по применению

Фармакологические.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — фермента, отвечающего за распад цГМФ. Кроме наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ-5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслабление. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и в меньшей степени к расширению сосудов системного кровотока.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным к ФДЭ-5. Его влияние более мощным именно на ФДЭ-5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем в ФДЭ6, участвующий в процессах фотопревращения в сетчатке, а также — в 80 раз выше, чем в ФДЕ1, и в 700 раз выше, чем в ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. в частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз выше селективность к ФДЭ-5, чем в ФДЕЗ, цАМФ-специфической изоформы ФДЭ, которая задействована в регуляции сердечной сократимости.

Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного артериального давления, в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. в соответствии. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. Ст.). При применении рекомендуемой дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.

Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводил к клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.

В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила внутрь у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходными значениями. Средний легочный систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарных артериях.

В нескольких пациентов, проходивших 100-оттеночный тест Фарнсворта — Манселла, через 1:00 после приема дозы в 100 мг были обнаружены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий / зеленый). Через 2:00 такие эффекты не наблюдалось. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с угнетением ФДЭ6, которая участвует в фотоперетворювальному каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. С 278 рандомизированных пациентов 277 получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемая популяция включала 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18-81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). В 175 (63%) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) — легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7%) — легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца . Большинство пациентов относились к II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) функционального класса по классификации ВОЗ по средней выходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) класса. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали.

Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии так и аргининовых добавок в ходе исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предшествующая терапия босентан была неэффективной, были исключены из исследования.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 45 м (p <0,0001), 46 м (p <0,0001) и 50 м (p <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, у которых начальная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла <325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при более

высоких доз (улучшение, скорректированное по плацебо, составило 58 м, 65 м и 87 м для доз 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно).

При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.

Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах согласно этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональным классом ВОЗ, полу, расе, месту жительства, средним давлением в легочной артерии и индексом легочного сосудистого сопротивления.

У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, относительно среднего давления в легочной артерии составил -2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, по легочного сосудистого сопротивления составлял 178 дин. × с / см 5 (р = 0,0051), 195 дин. × с / см 5 (р = 0,0017) и 320 дин. × с / см 5 (р <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недель для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки (11,2%, 12,9%, 23,3%) было пропорционально больше, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7 , 2%, 5,9%, 14,4%). Влияние силденафила на летальность неизвестен.

Улучшение минимум на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафила (а именно в 28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно) по сравнению с плацебо (7%). Соотношение шансов составило 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р <0,0001) соответственно.

Данные по долгосрочному выживанию у пациентов, ранее не получавших лечения. Пациенты, которые принимали участие в базовом исследовании, соответствовали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87% пациентов получали дозу 80 мг трижды в сутки. Всего в базовом исследовании Ревацио получали 207 пациентов; статус их долгосрочного выживания оценивался минимум в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетнего выживания оценивались по методу Каплана — Мейера и составляли соответственно 96%, 91% и 82%. Одно-, двух- и трехлетнее выживание у пациентов с ИИ функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составил соответственно 99%, 91% и 84%, а у пациентов с ИИИ функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели в начале исследования составили соответственно 94% , 90% и 81%.

Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с эпопростенола). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых был стабилизирован с помощью введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79%) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). На исходном уровне большинство пациентов имели ИИ функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26%) или III класса (175/267, 66%), меньшее количество пациентов имели I класс (3/267, 1%) или IV класса ( 16/267, 6%); для нескольких пациентов (5/267, 2%) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группы применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки в соответствии с переносимости) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, получавших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения составлял 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходным дистанцией ходьбы <325 м эффект от лечения составлял 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией эффект от лечения составлял 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, учитывая ограниченный объем выборки.

Пациенты, применявшие силденафил, достигли статистически достоверному снижению среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, равный -3,9 мм рт. ст., в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7; -2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, что был вторичной конечной точкой, определялся как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальный исход, трансплантация легких, начало терапии босентан или клиническое ухудшение, что требовало изменений терапии эпопростенола). Применение силденафила значительно задерживало время к клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались в 23 пациентов (17,6%) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6%).

Данные по долгосрочному выживанию в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, которые были вовлечены в участие в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенола, соответствовали критериям включения в долгосрочное открытое продолжено исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг трижды в сутки. В рамках начального исследования лечения Ревацио получали всего 134 пациента; их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана — Мейера составляли 92%, 81% и 74% соответственно.

Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с босентан). Проведенное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II-III функциональные классы по классификации ВОЗ), получавших терапию босентан меньшей мере в течение 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с босентан (62,5-125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95% ДИ: от — 3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95) соответственно.

У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была обнаружена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с начальным результатом составляли 26,39 м (95% ДИ: 10,7-42,08) и 11,84 м (95 % ДИ от -8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с первоначальным результатом составляли — 18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.

В целом, побочные реакции были вообще подобными в двух группах лечения (силденафил в сочетании с босентан и монотерапия босентан) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами «).

Дети. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38% мужской и 62% женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (33%) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт — 37%, хирургическое устранение дефекта — 30%). 63 из 234 (27%) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2, средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73%) — в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40, средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) функционального класса по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функционального класса; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3%) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.

Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной артериальной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в ходе исследования не разрешалось. Также никто не получал аргинин добавки, нитраты, α-блокаторы и мощные ингибиторы CYP450 3A4.

Первичной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых дает возможность выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни.

Пациенты были распределены в одну из трех групп применения низких доз (10 мг), средних (10-40 мг) или высоких доз (20-80 мг) силденафила трижды в сутки или плацебо. Фактические дозы, применявшиеся в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и / или кислород), было подобным в комбинированной группе применения силденафила (47,7%) и в группе плацебо (41,7%) .

Первичной конечной точкой была плацебо-откорректирована изменение пика объема потребленного кислорода (VO 2 ) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16 недели лечения. Пик VO 2 измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В целом 106 с 234 пациентов (45%) прошли кардиопульмонарний нагрузочный тест; это были дети ≥ 7 лет с уровнем развития, позволяет проведение тестирования. Дети до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO 2 был сопоставим в группе силденафила (17,37-18,03 мл / кг / мин) и был немного выше, чем такой в группе плацебо (20,02 мл / кг / мин ). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) ни был статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ: 1,72-20,94).

Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18% (95% ДИ: 2-32%) и 27% (95% ДИ: 14-39%) соответственно по сравнению с таким при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировали статистически значимой разницы по сравнению с применением плацебо (разница 2%). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменение среднего давления в легочной артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на -3,5 мм рт. ст. (95% ДИ: -8,9; 1,9) и 7,3 мм рт. ст. (95% ДИ: -12,4; -2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. Ст.).

Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10%, 4% и 15% при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.

Данные за длительный период исследования.

С 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1: 1), тогда как пациенты с массой тела> 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1: 1: 1). С 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафила составляла 1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойной слепой фазы и не получавших лечение в рамках долгосрочного расширенного исследования).

Показатели трехлетнего выживания для пациентов с массой тела> 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплана — Мейера и составляли 94%, 93% и 85% при применении низких, средних и высоких дозах соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составили 94% и 93% при применении средних и высоких дозах соответственно (см. Раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В ходе исследования было зарегистрировано 42 летальных случая, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживанием. 37 летальных случаев произошли до того, как Комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз было основано на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшийся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составляла 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано еще 5 летальных случаев. Летальные случаи были связаны с легочной артериальной гипертензией. Пациентам детского возраста с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающих рекомендуемые (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

После 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO 2 . В 52% (59/114) от общего количества пациентов, которые применяли Ревацио и развитие которых дает возможность выполнить кардиопульмонарний нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO 2по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения препарата Ревацио. Аналогично в 191 с 229 пациентов (83%), принимавших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживался на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год.

Фармакокинетика.

Всасывания. Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах от 30 до 120 минут (в среднем 60 минут) с момента приема внутрь препарата натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон — 25-63%). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 до 40 мг 3 раза в сутки на AUC и C max повышаются пропорционально дозе. После приема 80 мг 3 раза в сутки на наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, что является больше пропорциональное. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки есть в среднем на 43% (90% ДИ: 27-60%) выше по сравнению с более низкими дозами.

При применении силденафила во время приема пищи скорость всасывания замедляется со средней задержкой T max 60 минут и средним снижением C max 29%, хотя степень абсорбции существенно не меняется (AUC снижается на 11%).

Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг / мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметил метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Метаболизм. Силденафил метаболизируется печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафила, имеет селективность к фосфодиэстеразы, а его активность in vitro по ФДЭ5 составляет примерно 50% активности лекарственного средства. N-десметил метаболит дальше метаболизируется с периодом полувыведения около 4:00. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет примерно 72% от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляла 36% таковой для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестен.

Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л / час с терминальным периодом полувыведения 3-5 часов. После приема или введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (около 80% введенной внутрь дозы) и в меньшем количестве — с мочой (13% введенной пероральной дозы).

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации силденафила и активного N-десметил метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у младших здоровых добровольцев (в возрасте 18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40%.

Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) после приема разовой пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и C max на 100% и 88% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значение AUC и C max N-десметил метаболита были значимо повышенным на 200% и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с легкой и умеренной циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд — Пью) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85%) и C max (47%) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значение AUC и C max N-десметил метаболита были значимо повышены до 154% и 87% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась.

Фармакокинетика в популяциях.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20-80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20-50% выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдалось также рост уровней C min в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренс и / или высшее биодоступность силденафила при пероральном применении у пациентов с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев.

Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2-4,24 часа при массе тела 10-70 кг и не демонстрировало каких-либо различий, которые могли бы быть клинически значимыми. С max после однократного применения 20 мг силденафила внутрь составляла 49,104 и 165 нг / мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. С max после однократного применения 10 мг силденафила внутрь составляла 24, 53 и 85 нг / мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Т maxсоставляет приблизительно 1:00 и практически не зависел от массы тела.

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *