Простациклин инструкция по применению цена

Иломедин — инструкция по применению

Аналоги, статьи Комментарии

Регистрационный номер:

П N015572/01

Торговое наименование препарата:

Иломедин®

Международное непатентованное наименование:

Илопрост

Лекарственная форма:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

активное вещество: 1 мл водного раствора содержит 27 мкг илопроста трометамола (что эквивалентно 20 мкг илопроста).
2,5 мл водного раствора содержит 67 мкг илопроста трометамола (что эквивалентно 50 мкг илопроста).
вспомогательные вещества: трометамол, этанол 96%, натрия хлорид, хлористоводородная кислота 1М, вода для инъекций.

Описание:

Прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

Антиагрегантное средство.

Код АТХ:

B01AC11

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Илопрост является синтетическим аналогом простациклина, ингибирует агрегацию, адгезию и реакцию высвобождения тромбоцитов; расширяет артериолы и венулы; повышает плотность капилляров (восстанавливает нарушенную микроциркуляцию при помощи индукции вазодилятации, торможения активации тромбоцитов, восстановления и защиты эндотелия, активации эндогенного фибринолиза и корректировки дисбаланса в системе цитокинов) и снижает повышенную сосудистую проницаемость, обусловленную медиаторами, такими как серотонин или гистамин, в системе микроциркуляции; активирует эндогенный фибринолиз; проявляет противовоспалительный эффект: подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия, а также накопление лейкоцитов в поврежденной ткани, уменьшает выработку фактора некроза опухоли (ФНО альфа).

Фармакокинетика

  • Распределение
  • Равновесная концентрация в плазме крови достигается очень быстро, через 10-20 минут после начала внутривенной инфузии. Время ее достижения линейно зависит от скорости инфузии, при скорости инфузии 3 нг/кг/мин достигается концентрация, приблизительно равная 135±24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация илопроста в плазме очень быстро снижается (это обусловлено очень высокой интенсивностью его метаболизма). Метаболический клиренс составляет примерно 20±5 мл/кг/мин. Период полувыведения из плазмы крови в терминальной фазе распределения составляет около 0,5 часа. Через два часа после прекращения инфузии содержание лекарственного вещества составляет менее 10% от равновесной концентрации. Связь с альбуминами плазмы крови составляет 60%.

  • Метаболизм и элиминация
  • Илопрост метаболизируется, главным образом, путем ß-окисления боковой карбоксильной цепи. В неизмененном виде вещество из организма не выделяется. Главный метаболит — тетранорилопрост, обнаруживается в моче в свободном виде и в четырех конъюгированных формах диастереоизомеров. Как показали эксперименты на животных, тетранорилопрост фармакологически неактивен. Результаты исследований in vitro указывают на сходный характер метаболизма илопроста в легких после внутривенного введения или вдыхания.

  • Выведение
  • Выведение илопроста после внутривенной инфузии у субъектов с нормальной функцией почек и печени в большинстве случаев характеризуется двухфазным профилем со средними периодами полувыведения продолжительностью, соответственно, 3-5 минут и 15-30 минут. Общий клиренс илопроста равен приблизительно 20 мл/кг/мин, указывая на то, что метаболизм илопроста происходит частично вне печени.
    Было проведено исследование баланса массы с использованием илопроста, меченного 3H, у здоровых субъектов. После внутривенной инфузии выведение общей радиоактивности составило 81%, при этом 68% было выведено с мочой, а 12% — с фекалиями. Элиминация метаболитов из плазмы и выведение их с мочой имеют двухфазный характер, причем время полувыведения из плазмы составляет в первую фазу около 2 часов, во вторую — около 5 часов, а для мочи — соответственно 2 и 18 часов.
    При почечной недостаточности
    В исследовании с использованием внутривенных инфузий илопроста было показано, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, периодически получающих лечение диализом, клиренс значительно ниже (средний клиренс = 5±2 мл/мин/кг), чем у пациентов с почечной недостаточностью, которые не получают лечение диализом (средний клиренс = 18±2 мл/мин/кг).
    При дисфункции печени
    Поскольку илопрост интенсивно метаболизируется в печени, изменения печеночной функции влияют на концентрацию препарата в плазме крови. Результаты исследования с внутривенным введением препарата включали данные 8 пациентов, страдающих циррозом печени. Средний клиренс илопроста составил по расчетам 10 мл/мин/кг.
    Возраст и пол:
    Фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола больного.

    Показания к применению

    • Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) на поздних стадиях при критической ишемии конечностей в случаях отсутствия показаний к реваскуляризации.
    • Тяжелые формы окклюзионного заболевания периферических артерий, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики.
    • Тяжелый синдром Рейно, ведущий к инвалидизации, не поддающийся терапии другими лекарственными средствами.

    Противопоказания

    • Беременность, период лактации
    • Повышенная чувствительность к илопросту или другим компонентам препарата
    • Патологические состояния, при которых действие илопроста на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, травма, внутричерепное кровотечение).
    • Тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; острая сердечная недостаточность или хроническая застойная сердечная недостаточность II-IV стадии (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); тяжелые нарушения ритма сердечных сокращений.
    • Подозрение на застойные явления в малом круге кровообращения.

    С осторожностью
    У пациентов с нарушением мозгового кровообращения за последние 3 месяца (например, преходящее ишемическое нарушение, инсульт). Такие пациенты нуждаются в тщательной оценке соотношения пользы и риска лечения (см. также «Противопоказания»: риск кровотечения, например, внутричерепного кровотечения).
    При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста снижается (см. Способ применения и дозы).
    Необходимо принять меры против дальнейшего снижения АД у пациентов с исходно (до начала терапии Иломедином) низкими цифрами АД; пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца должны находиться под тщательным мониторным контролем.
    Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе пациентов из горизонтального положения в вертикальное после окончания введения Иломедина.

    Применение во время беременности и кормления грудью

    Иломедин не следует назначать женщинам в период беременности и лактации. Данные о применении илопроста у беременных женщин отсутствуют.
    Согласно доклиническим исследованиям илопрост оказывает токсическое действие на плод у крыс, но не у кроликов и обезьян.
    Так как потенциальный риск терапевтического применения илопроста при беременности не известен, при лечении илопростом женщины фертильного возраста должны использовать надежные средства контрацепции.
    В настоящее время отсутствуют сведения о проникновении илопроста в грудное молоко у человека, однако, поскольку есть сведения о том, что илопрост может в небольшом количестве проникать в молоко у крыс, его не следует вводить кормящим матерям.
    Применение у детей
    В настоящее время имеются лишь единичные отчеты о применении данного препарата у детей и подростков.

    Способ применения и дозы

    Длительность лечения — до 4 недель.
    Иломедин должен применяться только в условиях тщательного мониторного контроля в больницах или амбулаторных учреждениях, располагающими соответствующими техническими возможностями.
    Перед началом лечения у женщин следует исключить беременность.
    Иломедин должен применяться только после разведения.
    Раствор должен быть свежеприготовленным.
    Содержимое ампулы и растворитель должны быть тщательно перемешаны.
    Разведение
    Необходимо строго соблюдать метод разведения в зависимости от способа введения раствора.
    При использовании инфузомата (инфузионный насос)
    Содержимое ампулы 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 100 мл.
    Содержимое ампулы 2,5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 250 мл.
    При использовании автоматического шприца
    Содержимое ампулы 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 10 мл.
    Содержимое ампулы 2,5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 25 мл.
    После разведения Иломедин вводят ежедневно в виде 6-часовой инфузии в периферическую вену или установленный в центральной вене катетер. Скорость введения (доза) зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5-2,0 нг на 1 кг массы тела в минуту.
    Необходимо контролировать артериальное давление и ЧСС в начале инфузии и при каждом увеличении дозы препарата.
    В течение первых 2-3 дней определяют индивидуальную переносимость препарата — лечение начинают со скорости введения 0,5 нг/кг/мин в течение 30 мин. После этого дозу ступенчато увеличивают на 0,5 нг/кг/мин примерно через каждые 30 мин. Точную скорость инфузии рассчитывают исходя из массы тела при максимальной переносимой дозе в пределах от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин. (см. ниже, таблицы скорости инфузии при использовании инфузомата или автоматического шприца).
    В зависимости от частоты таких побочных действий, как головная боль, тошнота или снижение АД, скорость инфузии следует уменьшать до максимально переносимой. При развитии тяжелых побочных действий инфузию необходимо прервать. Лечение должно быть продолжено обычно в течение 4 недель, применяя дозы, которые хорошо переносились в первые 2-3 дня предыдущего курса лечения.
    Скорость инфузии (мл/час) для введения различных доз при использовании инфузомата (инфузионного насоса)
    Следующая таблица может использоваться для расчета скорости инфузии, соответствующей массе тела конкретного пациента и дозе, которую требуется ввести.

    Таблица 1

    Скорость инфузии (мл/час) для введения различных доз при использовании автоматического шприца
    Следующая таблица может использоваться для расчета скорости инфузии, соответствующей массе тела конкретного пациента и дозе, которую требуется ввести.

    Таблица 2

    У пациентов с системной склеродермией, страдающих синдромом Рейно, для достижения улучшения, продолжающегося несколько недель, часто достаточно более короткого курса лечения (3-5 дней).
    Не рекомендуется проводить непрерывные инфузии в течение нескольких дней из-за возможности развития тахифилаксии, выражающейся в ослаблении действия на тромбоциты, и возможности возникновения «синдрома рикошета», проявляющегося в повышении склонности к агрегации тромбоцитов при завершении курса терапии. Вместе с тем сообщения о каких бы то ни было клинических осложнениях, связанных с этими феноменами, отсутствуют.
    При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста снижается. В этих случаях необходимо снизить рекомендуемую дозу в 2 раза.

    Побочное действие

    Наиболее часто наблюдающимися нежелательными реакциями (>10 %), отмеченными при применении Иломедина в клинических исследованиях, являлись головная боль, приливы, тошнота, рвота, гипергидроз. Обычно эти побочные эффекты возникают в начале лечения при подборе максимально переносимой дозы и быстро исчезают с уменьшением дозы.
    Наиболее серьезными нежелательными реакциями, отмеченными при применении Иломедина, являлись цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, судороги, гипотензия, тахикардия, бронхиальная астма, стенокардия, одышка и отек легких.
    Другая группа побочных действий связана с реакциями в месте введения. Так, в месте введения может возникнуть покраснение и боль, а дилатация кожных сосудов иногда может привести к возникновению эритемы в виде полоски над местом инфузии.
    Нежелательные побочные эффекты, отмеченные при применении Иломедина в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень частые (>1/10), частые (>1/100 и <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100), редкие (>1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000).
    Профиль безопасности Иломедина оценивается на основе объединенных данных клинических исследований и постмаркетингового применения. Приблизительные показатели частоты основаны на суммарной базе данных по 3325 пациентам, получавшим илопрост в ходе как контролируемых, так и неконтролируемых клинических исследований, или в рамках программы благотворительно-испытательного использования. Данные получены главным образом у пожилых пациентов и пациентов с множественной патологией, страдающих от окклюзионной болезни периферических артерий в III и IV стадиях, а также у пациентов с облитерирующим тромбангиитом.

    Система организма Очень частые Частые Нечастые Редкие
    Нарушения метаболизма и питания Снижение аппетита
    Нервная система Головная боль Апатия, спутанное сознание, головокружение/ вертиго, парестезия/ повышенная кожная чувствительность / гиперестезия/ чувство жжения, беспокойство/ возбуждение, заторможенность, сонливость Судороги*, обмороки, тремор, беспокойство, депрессия, галлюцинации, мигрень
    Орган зрения Нарушение четкости зрения, раздражение слизистой оболочки глаз, боль в глазах.
    Орган слуха Вестибулярные нарушения
    Сердечно-сосудистая система Приливы Гипотензия*, тахикардия*, брадикардия, стенокардия*, повышенное артериальное давление Инфаркт миокарда*, сердечная недостаточность*, аритмия/ экстрасистолия, цереброваскулярные расстройства*/ цереброваскулярная ишемия, эмболия легочной артерии*, тромбоз глубоких вен.
    Кровь и лимфатическая система Тромбоцитопения
    Органы дыхания Одышка* Бронхиальная астма*, отек легких*. Кашель
    Желудочно-кишечный тракт Тошнота, рвота. Диарея, абдоминальный дискомфорт/ боль. Диарея с кровью, ректальное кровотечение, диспепсия, ректальные тенезмы, запор, отрыжка, дисфагия, сухость во рту/ изменение вкуса. Проктит
    Гепатобилиарная система Желтуха
    Кожа и подкожная ткань Гипергидроз Зуд
    Опорно-двигательная система Боль в жевательных мышцах/ тризм, миалгия/ артралгия. Тетания/ мышечные спазмы, гипертонус.
    Почки и мочевыделительная система Боль в области почек, везикальные тенезмы, изменения в показателях мочи, дизурия, нарушения со стороны мочевыводящих путей.
    Общая патология и нарушения в месте введения Боль, гипертермия/ повышение температуры тела, ощущение тепла, общая слабость/ недомогание, озноб, утомляемость/ усталость, жажда, местные реакции (эритема, боль, флебит). Реакции гиперчувствительности

    * Сообщалось об угрожающих жизни последствиях или летальном исходе.
    Илопрост может провоцировать стенокардию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца.
    Применение илопроста в комбинации с ингибиторами агрегации тромбоцитов, гепарином или антикоагулянтами непрямого действия (производными кумарина) повышает риск кровотечения.

    Передозировка

    • Симптомы передозировки
      Может ожидаться снижение АД, а также головная боль, приток крови к лицу, тошнота, рвота и диарея. Возможны повышение АД, брадикардия или тахикардия, боль в голенях или в спине.
    • Лечение при передозировке
      Рекомендуется прерывание инфузии, дальнейшее мониторирование пациентов и симптоматическая терапия. Специфические антидоты неизвестны.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

    Из-за возможного взаимодействия нельзя смешивать Иломедин в одном растворе с другими лекарственными препаратами.
    Илопрост усиливает антигипертензивное действие ß-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов и всех сосудорасширяющих средств, а также ингибиторов АПФ. Если же возникает значительная артериальная гипотензия, АД удается скорректировать, уменьшив дозу илопроста.
    Поскольку илопрост подавляет функции тромбоцитов, его применение в комбинации с гепарином или антикоагулянтами непрямого действия (производными кумарина) или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы и вазодилятаторами из группы нитратов, например, молсидомином), может повысить риск кровотечения. В подобном случае инфузию Иломедина следует прекратить.
    Применение ацетилсалициловой кислоты в дозе до 300 мг в сутки курсом 8 дней, предшествующее применению Иломедина, не оказывало никакого влияния на фармакокинетику илопроста. В исследовании на животных было обнаружено, что илопрост может вызывать снижение равновесной концентрации препаратов тканевого активатора плазминогена (ТАП) в плазме. Результаты исследований у человека показывают, что инфузии илопроста не затрагивают фармакокинетику многократных пероральных доз дигоксина у пациентов, и что при одновременном применении с препаратами ТАП илопрост не оказывает влияния на его фармакокинетику.
    В экспериментах на животных сосудорасширяющее действие илопроста ослаблялось, если подопытные животные предварительно получали глюкокортикостероиды, однако ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов при этом не изменялось. Значение этих данных для клиники пока не установлено.
    Хотя клинических исследований не проводилось, исследования in vitro, в ходе которых изучался ингибирующий потенциал илопроста в отношении активности ферментов системы цитохрома Р450, выявили, что существенное подавление метаболизма лекарственных средств этими ферментами в результате воздействия на них илопроста маловероятно.

    Особые указания

    В надежде на успех консервативной терапии илопростом не следует откладывать хирургическую операцию больным, нуждающимся в экстренной ампутации ноги (например, при инфицированной газовой гангрене).
    Пациентам следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения.
    Случайное введение неразбавленного раствора Иломедина в близлежащие ткани может привести к их локальному изменению в месте инъекции (покраснение, боль, зуд, чувство жара).
    Следует избегать приема препарата внутрь и его попадания на слизистые оболочки. Попадая на кожу, илопрост может привести к длительной, хотя и безболезненной, эритеме. Поэтому необходимо соблюдать осторожность и избегать контакта препарата с кожей. При попадании илопроста на какой-либо участок кожи его следует немедленно промыть большим количеством воды или физиологическим раствором натрия хлорида.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

    Форма выпуска

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мкг/мл.
    По 1 мл и 2,5 мл в ампулы вместимостью соответственно 1 мл и 3 мл из бесцветного гидролитического стекла типа 1.
    По 1 или 5 ампул в картонный поддон. 1 поддон с 1 или 5 ампулами или 4 поддона с 5 ампулами вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

    Условия хранения

    Хранить при температуре не выше 30°С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    4 года.
    Не использовать по истечении срока годности.

    Условия отпуска

    По рецепту.

    Производитель

    Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
    Байер Фарма АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия
    Bayer Pharma AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany

    За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу:
    107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18 стр. 2

    Простациклин

    Простациклин является метаболитом арахидоновой кислоты и образуется преимущественно в эндотелии. Синтез простациклина происходит постоянно, но он не депонируется, а секретируется через луминальную поверхность в кровь. В отличие от других простагландинов, простациклин не разрушается полностью, проходя через легкие, и поэтому в случае локального увеличения его синтеза могут наблюдаться системные эффекты. Основным механизмом, регулирующим его образование, является активность циклооксигеназ. Простациклин оказывает вазодилатирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к повышению активности в них аденилатциклазы и к увеличению образования в них циклической АМФ. Не исключено влияние простациклина на калиевые каналы и гиперполяризацию клеток. Основная локализация рецепторов простациклина – гладкомышечные клетки артериальных сосудов, в венозных сосудах эти рецепторы не обнаружены. Внутривенное введение простациклина приводит к вазодилатации и системному снижению артериального давления, причем в сосудах не только большого, но и малого кругов кровообращения. Увеличение продукции простациклина наблюдается при повреждении эндотелия, гипоксии, под влиянием вазоактивных веществ (адреналин, гистамин, брадикинин, ангиотензин II, эндотелин-1), цитокинов, тромбина, гемодинамических факторов.

    ПРОСТАГЛАНДИНЫ

    Термин «простагландины» был введен У. Эйлером, впервые показавшим, что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие сокращение гладкой мускулатуры матки. Предположение У. Эйлера, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной

    железы (prostata), не подтвердилось, поскольку, как теперь установлено, они содержатся во всех органах и тканях . Тем не менее этот термин в литературе сохранился (синонимы: простатогландины, простагландины).

    В последнее десятилетие простагландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, водно-солевой обмен и др. Имеются данные о том, что простагландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, хотя некоторые авторы считают их «локальными, местными гормонами», однако было показано, что они модулируют действие гормонов. Биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды (см. далее).

    В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма и сотр., что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд ее производных, дигомо-γ-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот) (см. главу 11). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглице-ринов (фосфолипидов) биомембран под действием специфических фосфоли-паз А (или С) в зависимости от ферментативного пути превращения дает начало простагландинам и лейкотриенам по схеме:

    Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простаглан-дин-синтазой (КФ 1.14.99.1). В настоящее время известны данные о биосинтезе основных простаноидов (рис. 8.3). Центральным химическим процессом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют циклизацию с образованием промежуточных продуктов – простагландинэндоперекисей PG2, обозначаемых PGG2и PGH2; последние под действием проста-гландин-изомераз превращаются в первичные простагландины. Различают 2 класса первичных простагландинов: растворимые в эфире простагланди-ны PGE и растворимые в фосфатном буфере простагландины PGF. Каждый из классов делится на подклассы: PGE1, PGE2, PGF1, PGF2и т.д. Простациклины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов. Детали механизма биосинтеза простаноидов пока до конца не выяснены, как и пути их окисления до конечных продуктов обмена.

    Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкие мышцы пищеварительного тракта, репродуктивные и респираторные ткани, на тонус сосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение, процессы воспаления (медиаторы), скорость почечного кровотока; биологическое действие их опосредовано путем регуляции синтеза цАМФ (см. далее).

    Тромбоксан А, в частности тромбоксан А2 (ТхА2), синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме из PGH2под действием тромбоксансинта-зы (см. рис. 8.3); из ТхА2 образуются остальные тромбоксаны. Они вызывают агрегацию тромбоцитов, способствуя тем самым тромбообразова-нию, и, кроме того, оказывают самое мощное сосудосуживающее действие из всех простагландинов.

    Простациклин (PGI2) синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

    Следует указать также на особое значение соотношения в крови тромбо-ксаны/простациклины, в частности TxA2/PGI2для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов. Выдвинуто предположение о важности баланса TxA2/PGI2для регуляции функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза, тромботи-ческой болезни и т.д.

    На рис. 8.3 представлены также пути катаболизма простаноидов. Начальной стадией катаболизма «классических» простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН-группы у 15-го углеродного атома с образованием соответствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катализирующий эту реакцию,– 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путем химического расщепления до тромбоксана В2, или путем окисления дегидрогеназой либо редуктазой. Аналогично PGI2(простацик-лин) быстро распадается до 6-кето-РGF1α in vitro, a in vivo инактивируется окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-ди-кето-РGF1α.

    Второй путь превращения арахидоновой кислоты – липоксигеназный путь (рис. 8.4) – отличается тем, что дает начало синтезу еще одного класса биологически активных веществ – лейкотриенов. Характерная особенность структуры лейкотриенов заключается в том, что она не содержит циклической структуры, хотя лейкотриены, как и простаноиды, построены из 20 углеродных атомов. В структуре лейкотриенов содержатся четыре двойные связи, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен D может далее превращаться в лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, пищеварительного тракта, регулируют тонус сосудов (оказывают сосудосуживающее действие) и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболические пути лейкотриенов окончательно не установлены.

    Таким образом, благодаря своему широкому распространению в тканях и высокой и разносторонней биологической активности простагландины (и вообще простаноиды) и лейкотриены находят все более широкое применение в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов. Эти обстоятельства стимулируют проведение дальнейших исследований как по пути поиска новых простаноидов, так и по пути химического синтеза их аналогов с защищенными функциональными группами, более стабильными при введении в организм.

    Предыдущая страница | Следующая страница
    СОДЕРЖАНИЕ

    АНТИАГРЕГАНТНЫЕ СРЕДСТВА (Ч. 3)

    Преферанская Нина Германовна
    Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

    АГОНИСТЫ ПРОСТАЦИКЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

    Простагландины — мощные эндогенные вазодилататоры, обладают антиагрегантным, антипролиферативным и цитопротективным действием. Действие простациклина противоположно действию тромбоксана не только на тромбоциты, но и на тонус сосудов.

    Эпопростенол — препарат простагландина PGI2 – стимулирует простациклиновые рецепторы тромбоцитов и повышает активность аденилатциклазы, снижая уровень кальция и агрегации тромбоцитов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (T1/2 около 2 мин.), поэтому действует непродолжительно. Вводят препарат эпопростенола инфузионно. Из–за короткого действия эпопростенол не нашел широкого применения в качестве антиагреганта. Возможная область его антиагрегантного использования — профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении и лечение первичной легочной гипертензии. При применении могут возникнуть побочные эффекты: головная боль, тошнота, головокружение, тревожность и др.

    Илопрост (Иломедин, Вентавис) — синтетический аналог простациклина — обладает антиагрегантным действием; препятствует склеиванию тромбоцитов, может растворить тромб, который уже образовался. При ингаляционном назначении препарата пациентам с легочной гипертензией (доза, доставляемая через мундштук, 5 мкг) максимальная концентрация в сыворотке определялась к моменту окончания ингаляции и составляла 10 мкг/2 мл; 20 мкг/мл; 20 мкг/2,5 мл. Концентрация снижается по мере выведения препарата (T½ составляет примерно 5–25 мин.). В интервале от 30 мин. до 1 ч после завершения ингаляции активное вещество уже не определяется в центральной камере. Выводится препарат в виде метаболитов. Главный метаболит — тетранорилопрост, который обнаруживается в моче в свободном виде и конъюгированной форме в виде 4 диастереоизомеров. Общий клиренс Илопроста составляет около 20 мл/кг/мин., что указывает на наличие дополнительного внепеченочного метаболизма.

    Препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и реакции высвобождения растворимых молекул адгезии, расширяет артериолы и венулы. Увеличивает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, вызванную такими медиаторами, как серотонин или гистамин, на уровне микроциркулярного русла, стимулирует эндогенную фибринолитическую активность. Илопрост оказывает противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование адгезии лейкоцитов, после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях, а также уменьшение высвобождения фактора некроза опухоли альфа. После ингаляции препаратом наблюдается прямая вазодилатация легочного артериального русла с последующим значительным улучшением таких показателей, как давление в легочных артериях, легочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, а также насыщение кислородом смешанной венозной крови.

    Важно! При применении возможны побочные эффекты: головная боль, вазодилатация, наиболее часто возникают артериальная гипотензия, кашель, кровотечения. Также при применении препарата отмечались боли в спине, тошнота, рвота, диарея, головокружение и одышка.

    БЛОКАТОРЫ ГЛИКОПРОТЕИНОВ IIb/IIIa МЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ

    Препараты взаимодействуют непосредственно с гликопротеинами IIb/IIIa мембран тромбоцитов, нарушая их связывание с фибриногеном. В эту группу входят Абциксимаб и Эптифибатид.

    Абциксимаб (РеоПро) — препарат нового поколения, первый представитель этой группы, был получен биотехнологическим методом путем сочетания Fab-фракций «химерных» мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIa, соединенный с Fc–фрагментом иммуноглобулина человека. Абциксимаб необратимо блокирует гликопротеиновые IIb/IIIa–рецепторы (GPIIb/IIIa) и вызывает конформационные изменения участка рецептора, связывающего аргинин–глицин–аспарагинат. Это препятствует фиксации фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных молекул с активированным гликопротеиновым комплексом на мембране тромбоцитов, нарушая конечный этап агрегации тромбоцитов. Препарат оказывает мощное антиагрегатное (антитромботическое) действие, характеризуется высоким и длительным сродством к указанным выше рецепторам, а также очень коротким периодом полувыведения в крови (T½ I фазы — 10 мин., T½ II фазы — 30 мин.). В связи с этим при введении в ток крови оказывает немедленное действие, но для поддержания эффекта необходима непрерывная инфузия. Абциксимаб также блокирует витронектиновые aV/IIIb-рецепторы и рецепторы Mac1 моноцитов и макрофагов. Эти рецепторы определяют прокоагулянтные свойства тромбоцитов и пролиферативные свойства эндотелиальных клеток стенки сосудов и с ними связывают последействие препарата (снижение риска смерти на 60%).

    Препарат выпускается в виде раствора для инъекций по 10 мг/5 мл; 40 мг/20 мл, вводят только парентерально, внутривенно для профилактики тромбоза при ангиопластике коронарных артерий, в ряде случаев при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта. Внутривенное болюсное введение приводит к угнетению АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов. Через 2 ч после введения высоких доз блокируется более 80% рецепторов GPIIb/IIIa. Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат желательно комбинировать с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

    При применении препарата могут возникнуть кровотечения, в т.ч. внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, в мочеполовых путях), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.

    Поиски препаратов с таким же механизмом действия, но с менее выраженными аллергенными свойствами привели к созданию синтетических блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa на основе барборина — пептида, выделенного из яда карликовой гремучей змеи. Был получен препарат для внутривенного введения, аналог циклического гексапептида.

    Эптифибатид (Интегрилин) конкурентно предупреждает связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов и таким образом нарушает агрегацию тромбоцитов.

    Препарат выпускают в форме раствора для внутривенного введения во флаконах по 0,75 мг/мл — 100 мл и 2 мг/мл — 10 мл, вводят в/в струйно и капельно. Доза зависит от показаний, клинической ситуации, схемы лечения, массы тела пациента. Антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин. и исчезает через 4–6 ч после прекращения инфузии. При в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин. препарат обеспечит более чем 80% ингибирования агрегации тромбоцитов, при физиологической концентрации кальция у более чем 80% пациентов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым, и через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем.

    Эптифибатид рекомендован для профилактики инфаркта миокарда, ранней профилактики инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией и для профилактики внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Опасным осложнением при применении препарата являются кровотечения, возможна тромбоцитопения. Предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой, стрептокиназой и нефракционированным гепарином, однако при сочетанном применении увеличивается риск возникновения кровотечений.

    Резюме. Первоначально, перед применением лекарственных средств, оказывающих антиагрегантное действие, необходимо выбрать препарат с точки зрения его механизма действия на организм. Уточнить, какие побочные эффекты могут возникнуть во время курсового лечения. Дозировку подбирает врач, отталкиваясь от симптоматики и самочувствия пациента. Специалист (кардиолог) должен обязательно поинтересоваться об одновременном использовании других препаратов, т.к. при несоблюдении этих условий может увеличиться или, наоборот, ухудшиться результат использования лекарства.

    Предоставленная информация об описанных препаратах не является основанием для самолечения!

    Для лечения легочной гипертензии применяют следующие группы препаратов и методы терапии.

    Антикоагулянты

    Малоподвижный образ жизни пациента с ЛАГ, высокая предрасположенность к тромбообразованию на измененном эндотелии легочных сосудов предопределяет необходимость проведения антикоагулянтной терапии. Рекомендации касаются применения варфарина. Существует два мнения по поводу уровня МНО: 2-3 и 1,5-2,5. Можно предполагать, что уровень 1,5-2,5, по-видимому, оптимален. Назначение вар-фарина достоверно понижает риск тромбообразования, но повышает риск кровотечения, особенно у больных с портальной гипертензией, сбросом крови слева направо, синдромом Эйзенменгера и получающих лечение простагландинами. Поскольку нет разработанных шкал по оценке риска кровотечения, ориентировочно можно использовать шкалу HAS-BLED и с осторожностью титровать дозу препарата. Эффективность варфарина не изучена при различном уровне давления в ЛА, и не ясно влияние этого лечения легочной гипертензии на выживаемость больных.

    Диуретики при лечении легочной гипертензии

    Этот класс препаратов признан экспертами как обязательный у больных с ПЖ-недостаточностью и развитием отеков. У больных с ЛАГ сравнительные исследования мочегонных различных классов не проводились. Можно предполагать, что препараты, блокирующие депозицию коллагена (торасемид), обладающие вазодилатационным действием (индапамид), более безопасны, чем фуросемид. Нельзя забывать о ранней вовлеченности почек в патологический процесс у больных с ЛАГ, что требует выбор мочегонного с большим Т1/2.

    Ингаляция кислорода для лечения легочной гипертензии

    Этот метод лечения легочной гипертензии воспринимается пациентами как действенный и высокоэффективный, однако данных, подтверждающих эффективность этого метода, в контролируемых исследованиях не получено. Эксперты, тем не менее, считают, что сатурацию кислорода следует поддерживать всегда выше 90%, и это легко выполнимо низкопоточной оксигенотерапией. В контролируемых исследованиях оксигенотерапия не влияла на исходы заболевания при синдроме Эйзенменгера и при сбросе крови слева направо, однако это не означает, что от этой терапии следует отказаться. Все исследователи отмечают, что оксигенотерапия улучшает качество жизни пациента.

    Положительные инотропные препараты

    Низкую ФВ можно рассматривать как основание для присоединения к лечению препаратов с положительным инотропным действием. Пероральный прием дигоксина или его внутривенное введение дают лишь кратковременное улучшение ситуации. Принято считать, что применение дигоксина при ПЖ-недостаточности основано на представлениях врачей о пользе этого действия, но не имеет достоверного подтверждения в контролируемых исследованиях. Исключением из этого является соглашение экспертов о применении дигоксина у больных с ЛАГ и МА. Дозировка и схема назначения дигоксина при ЛАГ идентична таковой при ХСН. Применение добутамина для лечения легочной гипертензии рекомендовано только короткими курсами в специализированных отделениях. Назначение препаратов с положительным инотропным эффектом позволяет надеяться, по-видимому, только на краткосрочный эффект при ЛАГ с ПЖ-недостаточностью.

    Антагонисты кальция

    Во второй трети XX века P. Wood разработал теорию, объясняющую развитие ЛАГ вазоконстрикцией. Сегодня известно, что в развитии клинической картины ЛГ только 20% принадлежит вазоконстрикции, а 80% обусловлены ремоделированием ЛА. Примерно с того же времени в лечение ЛАГ прочно вошли высокие дозы АК. Важно отметить, что имеющаяся научная база, подтверждающая их эффект, получена в одноцентровых и нерандомизированных исследованиях, где группой сравнения были пациенты, не продемонстрировавшие вазодилатацию в остром тесте на вазореактивность сосудов (т.е. пациенты с существенно большей исходной тяжестью заболевания). В первых исследованиях использовали высокие дозы АК, что закрепилось в клиническом опыте.

    Из антагонисто кальция при лечении легочной гипертензии традиционно используют нифедипин (при исходной брадикардии и в дозе от 120-240 мг/сут) и дилтиазем (при тахикардии в дозе 240-720 мг/сут). Современное представление экспертов об АК подразумевает безопасность терапии при низких стартовых дозах, например 30 мг нифедипина SR 2 раза в сутки и медленное повышение доз с обязательным мониторингом уровня АД. В этой популяции не изучены амлодипин и фелодипин, однако имеются единичные работы, в которых отмечен эффект верапамила (известно, что 15-20% больных ЛАГ демонстрируют снижение уровня давления в ЛА в остром тесте).

    Предполагая возможный эффект терапии, следует знать, что только половина пациентов при длительном лечении АК демонстрирует стабилизацию клинического состояния. Особую осторожность следует проявить при проведении острого теста на вазореактивность у больных с ВПС. Этот тест при обоснованном решении о его целесообразности следует проводить только в специализированном стационаре.

    Тем не менее приведенные данные не означают, что от терапии АК следует воздержаться — напротив, для ЛАГ определены класс рекомендаций I и уровень доказательности С. Важно помнить последовательность действий: сначала проводят острый тест на вазореактивность, затем по результатам теста начинают лечение. Старт терапии АК без теста невозможен.

    Синтетический простациклин. Аналоги простациклина

    В организме человека простациклин вырабатывается эндотелиальными клетками и вызывает вазодилатацию, ингибирует агрессию тромбоцитов, уменьшает напряжение сдвига пристеночных слоев крови (т.е. снижает вязкость крови) и обладает паракринным цитопротекторным действием.

    У больных с ЛАГ происходит снижение синтеза простациклинсинтетазы в эндотелиальных клетках, что приводит к снижению общего количества простациклина и повышению легочного сосудистого сопротивления. Можно предполагать, что использование простациклина при ЛАГ может восполнить его дефицит и улучшить прогноз пациента.

    Первые исследования показали, что длительное внутривенное введение простациклина понижает уровень легочного сосудистого сопротивления ниже, чем уровень, достигаемый в остром тесте на вазоре-активность. Этот факт объясняется тем, что простациклин замедляет ремоделирование и облитерацию легочных сосудов за счет снижения агрегации тромбоцитов. Клиническое применение простациклина началось с момента синтеза его стабильных аналогов.

    Первым препаратом для лечения легочной гипертензии стал эпопростенол, вводимый внутривенно. Препарат труден для применения. В условиях комнатной температуры он стабилен только 8 ч. Препарат необходимо сохранять в охлаждающей упаковке. Эпопростенол стал первым препаратом, улучшившим выживаемость у больных с ЛАГ. Опыт применения препарата показал, что у пациентов, не продемонстрировавших улучшение состояния через 3 мес лечения, прогноз плохой, и их можно рассматривать как кандидатов на трансплантацию легких. Стартовая доза препарата — 2-4 нг/кг/мин. Введение препарата сопровождается головной болью, диареей, покраснением кожи. За 4 нед желательно выйти на уровень 10-15 нг/кг/мин. К препарату быстро развивается толерантность, что требует повышения доз. Толерантность удается преодолеть повышением доз до 20-40 нг/кг/мин. При длительном применении может развиться гипотензия. У ряда больных было описано развитие асцита, что объясняется повышением проницаемости брюшины. Все исследователи отмечают возрастание вероятности развития сепсиса у больных, получающих лечения легочной гипертензии этим препаратом.

    Аналоги простациклина — трепростинил, берапрост, илопрост

    Трепростинил — производное эпопростенола с повышенной стабильностью, что позволяет вводить препарат при температуре окружающей среды как внутривенно, так и подкожно. Подкожное введение требует специальной помпы и специальных катетеров (аналогичные катетеры для введения инсулина). Введение препарата достоверно улучшает переносимость физических нагрузок, 6-минутный тест и клиническое состояние пациентов. Препарат оказался наиболее эффективным у больных с исходно более тяжелым состоянием. Препарат не привел к снижению летальности, но с учетом возможности перевода пациентов с внутривенного введения препарата на более легкий путь — подкожное введение и, следовательно, улучшения качества жизни — был рекомендован для лечения.

    Берапрост. Берапрост натрия — первый стабильный аналог простациклина, сохраняющий стабильность при приеме per os. Препарат исследовался в нескольких контролируемых исследованиях. В одном исследовании его назначали 4 раза/сут в наивысшей переносимой дозе (примерно 80 мкг), что привело к достоверному увеличению толерантности к физическим нагрузкам через 3 мес лечения. В другом исследовании, длившемся 12 мес, было доказано улучшение клинического состояния через 6 мес лечения, но при этом не было улучшения гемодинамических показателей, что привело к принятию решения о прекращении исследований этого препарата в Европе.

    Илопрост. Стабильный аналог простациклина, существующий в трех формах — внутривенной, пероральной и ингаляционной. Для терапевта ингаляционная форма наиболее перспективная, так как теоретически можно предполагать локальное воздействие на микроциркуляцию легких через мембраны альвеол, что выполнимо при диаметре частиц 3-5 мкм. Одна ингаляция илопроста приводит к 1-часовому снижению давления в ЛА на 10-20%, что требует частых ингаляций препарата до 12 раз/сут для получения постоянного гемодинамического эффекта. Для доставки препарата в альвеолы используют небулайзеры. Лекарство при лечении легочной гипертензии эффективно снижает легочное сосудистое сопротивление (ингалируемая разовая доза — 2,5-5 мкг) и повышает переносимость физических нагрузок только у больных с ЛАГ, но не влияет на эти показатели у больных после ТЭЛА. Применение препарата рекомендовано у больных с ЛАГ. Внутривенный илопрост также эффективен, как и эпопростенол, но с учетом его стабильности более прост в использовании.

    Антагонисты рецепторов эндотелина-1 (АЭР)

    Эндотелиальные клетки вырабатывают пептид ЕТ-1, вызывающий мощный вазоконстрикторный эффект и пролиферацию гладкомышечных клеток. Пептид ЕТ-1 связывается с двумя типами рецепторов — ЕТА и ЕТВ. ЕТА находятся на гладкомышечных клетках, а ЕТВ как на гладкомышечных клетках, так и на эндотелиальных клетках. Активация системы ЕТ-1 доказана при всех формах повышения давления в ЛА. Подавление избыточной активности этой системы с клинической точки зрения — перспективное направление в лечении ЛАГ. Подавлять активность ЕТ-1 можно, блокируя рецепторы ЕТа или ЕТв + ЕТа.

    Бозентан — пероральный неселективный антагонист рецепторов ЕТа + ЕТв. В крупном клиническом исследовании BREATHE анализировали влияние различных доз препарата на толерантность к физическим нагрузкам, величину легочного сосудистого сопротивления. Анализ эффективности доз показал, что рекомендуемая эффективная доза составляет 125 мг 2 раза в сутки. Препарат в среднем на 50 м увеличил показатель 6-минутного теста, но привел к росту уровня АЛТ, что связано с задержкой экскреции желчных кислот. Известно, что соли желчных кислот оказывают цитотоксическое воздействие, что приводит к росту уровня трансаминаз. В других исследованиях доказано, что длительное лечение (свыше 1 года) приводило к достоверному снижению ФК у пациента с ЛАГ. К побочным эффектам бозентана относят влияние на уровень гемоглобина. Бозентанприводит к развитию анемии и обладает терратогенным действием на развивающийся плод. Следовательно, терапевт, помимо мониторинга уровня трансаминаз и гемоглобина, должен объяснить пациентке важность контрацепции при лечении бозентаном. В последний период появились данные о развитии атрофии яичек при лечении бозентаном мужчин. И, наконец, анализ разрозненных исследований позволяет считать, что бозентан неэффективен у больных с выраженным фиброзом легких, поэтому препарат следует применять у больных с ЛАГ III ФК.

    Ситаксентан — селективный пероральный антагонист ЕТа-рецепторов, исследован всего у 178 пациентов с ЛАГ II-IV ФК независимо от этиологии ЛАГ. При лечения легочной гипертензии изучали дозы препарата 100 мг и 300 мг 1 раз/ сут внутрь. Большие дозы приводили к росту АЛТ и увеличивали МНО, приводя к улучшению переносимости физических нагрузок, и снижали уровень легочного сосудистого сопротивления. Препарат в настоящее время изучают и не применяют в клинической практике.

    Амбризентан — также селективный пероральный антагонист ЕТа-рецепторов. В настоящее время препарат для лечения легочной гипертензии изучают и применяют только в клинических исследованиях.

    Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

    Силденафил — пероральный ингибитор (селективный) циклического гуанозин-3-5-монофосфата (цГМФ) ФДЭ 5 типа. Прием препарата при лечении легочной гипертензии приводит к росту внутриклеточной концентрации цГМФ, что реализуется в релаксирующем влиянии на гладкомышечные клетки сосудов. Известно, что ФДЭ 5 типа локализуется преимущественно в сосудах малого круга кровообращения; при развитии ЛГ повышается экспрессия гена ФДЭ-5. Эти данные позволяют предполагать, что силденафил оказывает преимущественное действие на сосуды малого круга кровообращения. Накопленные данные позволяют утверждать, что препарат высоко активен при фиброзе легких. В средней дозировке 25-75 мг 3 раза в сутки препарат увеличивает толерантность к физическим нагрузкам и снижает легочное сосудистое сопротивление. В контролируемых исследованиях было установлено, что к 3 мес лечения силденафил приводит к увеличению дистанции 6-минутного теста на 45 м, а давления в ЛА снижается на 3-5 мм рт.ст.

    Комбинированное лечение легочной гипертензии

    Комбинированная терапия легочной гипертензии предполагает одновременное воздействие на несколько патофизиологических механизмов развития ЛАГ.

    Возникли вопросы или что-то непонятно? Спросите у редактора статьи — .

    Комбинированную терапию осуществляют назначением двух или трех вариантов (типов) лечения легочной гипертензии одновременно. Комбинированная терапия должна рассматриваться как стратегия выбора при неэффективности существующего лечения. С другой стороны, любое лечение легочной гипертензии изначально комбинированная, поскольку все больные ориентированы на обязательное выполнение общих мероприятий и получают хотя бы один препарат. На сегодняшний день доступны результаты одного рандомизированного контролируемого исследования по оценке эффективности комбинации простагландина (эпопростенол) и блокатора (неселективного) рецепторов эндотелина (бозентан). Эта комбинация в исследовании BREATHE-2 продемонстрировала тенденцию к большим изменениям в легочной гемодинамике, чем простагландин + плацебо, при этом комбинация препаратов при лечении легочной гипертензии привела к достоверному росту числа побочных реакций. Эксперты считают, что наиболее перспективна комбинация простагландина и ингибитора ФДЭ 5 типа. Эти предположения основаны на данных неконтролируемых исследований, в которых к терапии простагландином, не приведшей к стабилизации состояния, добавляли ингибитор ФДЭ 5 типа и добивались увеличения толерантности к физическим нагрузкам.

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *