Новонорм инструкция по применению

НОВОНОРМ

Состав

действующее вещество: репаглинид;

1 таблетка содержит таблетка 1 мг — репаглинида 1 мг

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая (E 460), кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, калия полакрилин, повидон К25, глицерин 85%, магния стеарат, меглюмин, полоксамер 188, оксид железа желтый (Е172) — краситель для таблеток 1 мг

таблетка 2 мг — репаглинида 2 мг

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая (E 460), кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, калия полакрилин, повидон К25, глицерин 85%, магния стеарат, меглюмин, полоксамер 188, оксид железа красный (Е172) — краситель для таблеток 2 мг.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки (1 мг) желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, одна сторона маркированы символом компании Ново Нордиск;

таблетки (2 мг) коричневато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, одна сторона маркированы символом компании Ново Нордиск.

Фармакологическая группа

Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов. Код АТХ А10В Х02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Mеханизм действия . НовоНорм — быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. НовоНорм быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект препарата зависит от количества функционирующих b-клеток, которые сохранились в островках железы.

НовоНорм закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране b-клеток специальным белком. Это вызывает деполяризацию b-клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, увеличивает вход в клетку ионов кальция, которые стимулируют секрецию инсулина.

Эффекты, связанные с фармакодинамики препарата . У больных диабетом II типа повышения концентрации инсулина в крови происходит в течение 30 минут после приема внутрь репаглинида. Это снижает уровень глюкозы в крови в течение всего периода усвоения принятой пищи. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, его низкий уровень отмечается у больных диабетом II типа в течение 4:00 после его приема.

Клиническая эффективность и безопасность. После приема от 0,5 до 4 мг репаглинида больными диабетом II типа было показано дозозависимое снижение концентрации глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид перед едой (препрандиально прием). Препарат обычно принимают за 15 мин до еды, однако время приема может варьировать от приема непосредственно перед едой до 30 мин перед едой.

Фармакокинетика.

Абсорбция. НовоНорм легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, что приводит к быстрому повышению концентрации препарата в плазме крови. Пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 1:00 после приема. После достижения пика уровень концентрации препарата в плазме крови быстро снижается. Прием репаглинида непосредственно перед едой, за 15 мин или 30 мин до еды или натощак существенно не влияет на значения показателей фармакокинетики. Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью (63%, коэффициент вариации 11%). В ходе клинических исследований была отмечена высокая (60%) вариабельность концентрации репаглинида в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого до умеренного (35%). Поскольку подбор дозы репаглинида основывается на клинической реакции больного, высокая вариабельность у разных больных не влияет на эффективность препарата.

Распределение . Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объемом распределения

(30 л, что соответствует распределению во внутриклеточной жидкости), репаглинид легко связывается (98%) с белками плазмы крови больных.

Выведение . После достижения C max уровень концентрации препарата в плазме крови быстро снижается. Период полувыведения составляет примерно 1:00. Репаглинид быстро выводится из крови в течение 4-6 часов. Репаглинид полностью метаболизируется в основном с участием ферментов CYP2C8 и CYРЗА4. Его метаболиты вызывают клинически значимой гипогликемии.

Репаглинид и его метаболиты выделяются в основном с желчью. Менее 2% принятой дозы обнаружено в кале. Небольшая фракция (примерно 8%) введенной дозы обнаружено в моче в виде метаболитов.

почечная недостаточность

У больных диабетом II типа с разной степенью тяжести почечной недостаточности определяли показатели фармакокинетики репаглинида после приема одной дозы, а также в стабильном состоянии. У больных с нормальной функцией почек и с ее нарушениями легкой и средней степени значение площади под кривой «концентрация репаглинида — время» и C max были одинаковыми (соответственно 56,7 нг / (мл × ч) и 57,2 нг / (мл × ч) 37,5 нг / мл и 37,7 нг / мл).

У больных с выраженным снижением функции почек значения этих показателей были немного повышенными (98,0 нг / (мл × ч) и 50,7 нг / мл). Однако в ходе этого исследования была обнаружена слабая корреляция между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина. Для больных с дисфункцией почек не обязательно подбирать начальную дозу репаглинида. Следующее повышение доз у больных диабетом II типа с тяжелыми нарушениями функции почек или почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, следует проводить с осторожностью.печеночная недостаточность

В ходе открытого, с приемом одной дозы, исследования, проведенного с участием

12 здоровых добровольцев и 12 больных с хронической патологией печени (степень тяжести которой устанавливали по шкале Чайлд Пью и клиренсом кофеина), было показано, что у больных с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени концентрация в сыворотке крови общего и свободного репаглинида выше и сохраняется дольше, чем у здоровых добровольцев (площадь под кривой «концентрация репаглинида — время» у здоровых — 91,6 нг / (мл × ч), у больных — 368,9 нг / (мл × ч) C max у здоровых — 46,7 нг / мл, у больных — 105,4 нг / мл). Значение площади под кривой «концентрация репаглинида — время» (AUC) коррелировали с уровнем клиренса кофеина. Профиль концентрации глюкозы в крови в обеих обследованных группах был одинаковым. При приеме обычных доз больные с нарушениями функции печени подвергаются воздействию более высоких концентраций репаглинида и его метаболитов, чем здоровые добровольцы. Вот почему у больных с нарушениями функции печени репаглинид следует применять с осторожностью. При подборе доз следует увеличить интервалы для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного.

Данные по доклинической безопасности.

По результатам общепринятых доклинических исследований не выявлено особой опасности препарата для людей. В опытах на животных было показано, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Нетератогенни пороки развития конечностей были обнаружены у плодов и новорожденных крысят, рожденных крысами, которым на последней стадии беременности и в период лактации вводили высокие дозы препарата. Репаглинид был обнаружен в молоке экспериментальных животных.

Показания

Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет, ИНЗЦД), когда с помощью диеты, снижение массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови.

Применение репаглинида в комбинации с метформином или Тиазолидиндионы также показано больным сахарным диабетом II типа, в которых не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии приемом этих препаратов в отдельности.

Лечение следует начинать как дополнение к диете или физических нагрузок, чтобы уменьшить обусловлен приемами пищи уровень глюкозы в крови.

Противопоказания

§ чувствительность к репаглинида или к любому компоненту препарата НовоНорм.

§ Сахарный диабет I типа (инсулинозависимый сахарный диабет, ИЗСД), С-пептид-отрицательный диабет.

§ диабетический кетоацидоз с наличием или отсутствием коматозного состояния.

§ период беременности и кормления грудью.

§ Тяжелые нарушения функции печени.

§ Совместное применение с гемфиброзилом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Как известно, некоторые препараты могут влиять на обмен глюкозы. Это следует учитывать при подборе доз препарата НовоНорм.

По данным in vitro , в метаболизме репаглинида в основном участвуют ферменты CYP2C8 и CYРЗА4. Репаглинид активно поступает в клетки печени с участием белка, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В — organic anion transporting protein). Исследование при участии здоровых добровольцев показало, что самым важным ферментом метаболизма репаглинида является CYP2C8. В то же время блокирования CYP2C8 приводит к незначительному снижению метаболизма репаглинида, поскольку при этом повышается относительный вклад CYРЗА4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглинида могут изменяться при применении препаратов, ингибирующих активность или индуцируют синтез ферментов семейства цитохрома Р-450. Особую осторожность следует проявлять при применении репаглинида одновременно с ингибиторами CYP2C8 и CYРЗА4. Препараты, ингибирующие ОАТР1В (например циклоспорин) могут также потенциально повышать в плазме крови концентрацию репаглинида.

Препараты, которые могут усиливать и / или пролонгировать гипогликемический эффект репаглинида. Гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, другие противодиабетические средства, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ (АПФ), салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.

Исследование взаимодействия лекарственных препаратов, проведенное с участием здоровых добровольцев, показало, что после одновременного приема 2 раза в сутки 600 мг гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значения площади под кривой «концентрация репаглинида — время» (AUC) увеличилось в 8,1 раза, а его максимальная концентрация (C max ) в крови — в 2,4 раза. Продолжительность его полувыведения (t½) из крови увеличилось с 1,3 часа до 3,7 часа, что может усиливать и пролонгировать сахароснижающую действие репаглинида. Одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).

Между фенофибратом и репаглинидом лекарственного взаимодействия не выявлено.

После одновременного приема 2 раза в сутки по 160 мг триметоприма (слабого ингибитора CYP2C8) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значения площади под кривой «концентрация репаглинида — время» увеличилось в 1,6 раза, его C max — в 1,4 раза, а t½ — в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови обнаружено не было. Прием субтерапевтической доз репаглинида не привел фармакодинамического эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации была установлена для репаглинида в дозе не выше 0,25 мг, а триметоприма в дозе 320 мг, одновременный прием этих препаратов следует проводить с осторожностью. Если будет принято решение о необходимости лечения комбинацией этих препаратов, то следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного.

Рифампицин, мощный индуктор CYРЗА4 и CYP2C8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида. Прием в течение 7 суток рифампицина в дозе 600 мг с добавлением на седьмой день репаглинида (4 мг 1 раз в сутки) привело к снижению значения площади под кривой «концентрация репаглинида — время» на 50% (результат комбинированной индукции и ингибирования). Если репаглинид принимали через 24 часа после приема последней дозы рифампицина, значение площади под кривой «концентрация репаглинида — время» уменьшилось на 80% (результат индукции).

При одновременном применении рифампицин и репаглинидом необходимо подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в следующие сроки: в начале приема рифампицина (острое ингибирование), через несколько дней приема рифампицина (комбинированная индукция и ингибирование), после прекращения приема рифампицина (только индукция) и через 1 неделю после прекращения приема рифампицина, когда пройдет его индуктивный эффект.

Прием 2 раза в сутки по 200 мг кетоконазола (мощный ингибитор CYРЗА4) одновременно с репаглинидом (4 мг один раз в сутки) увеличивает значение площади под кривой «концентрация репаглинида — время» в 1,2 раза, а C max — в 1,6 раза; при этом профиль концентрации глюкозы меняется менее чем на 8%.

Совместное применение 100 мг итраконазола (ингибитор CYРЗА4) также исследовали с участием здоровых добровольцев. Было показано, что при этом значение площади под кривой «концентрация репаглинида — время» увеличились в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у обследованных отмечено не было.

После приема 2 раза в сутки по 250 мг кларитромицина (ингибитор CYP3A4) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значения площади под кривой «концентрация репаглинида — время» увеличивалось в 1,4 раза, C max — в 1,7 раза. При этом значение площади под кривой «концентрация инсулина в сыворотке крови — время» увеличилось в 1,5 раза (C max — в 1,6 раза). Механизм этого взаимодействия пока не выяснено.

Исследование при участии практически здоровых добровольцев, принимавших репаглинид

(0,25 мг), показало, что циклоспорин (100 мг), который является ингибитором цитохрома ЗА4 (CYP3A4) и сильным ингибитором ОАТР1В в 1,8 раза повышает максимальную концентрацию репаглинида и в 2,5 раза увеличивает площадь под кривой.

Исследования лекарственного взаимодействия с участием практически здоровых добровольцев показало, что одновременное назначение деферасироксу (умеренный ингибитор цитохрома Р450 — CYP2C8 и CYP3A4) в дозе из расчета 30 мг / кг массы тела в сутки в течение 4 дней и репаглинида (разовая доза 0,5 мг) привело к повышению продолжительности системного воздействия репаглинида (площади под кривой «концентрация-время» — AUC) в 2,3 раза (90% доверительный интервал ) по сравнению с контролем, повышение максимальной концентрации (C max ) в 1,6 раза (90% доверительный интервал ) и незначительного (но статистически достоверного) снижение уровня глюкозы в крови. Поскольку взаимодействия этих препаратов в дозах для репаглинида выше 0,5 мг установлено не было, следует избегать их одновременного назначения. В случае если назначение такого сочетания окажется необходимым, следует осуществлять строгий мониторинг клинического состояния больного и концентрации глюкозы в крови.

  • адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Одновременный прием циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (субстраты CYP3A4) с репаглинидом существенно не влияет на значения показателей его фармакокинетики.

Исследование взаимодействия лекарственных препаратов, которые были проведены с участием здоровых добровольцев, показали, что репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарина . Поэтому при применении этих средств одновременно с репаглинидом не нужно проводить подбор дозы.

Препараты, которые могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида. Пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, тиазиды, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. Одновременный прием пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол / левоноргестрел) существенно не влияет на общую биодоступность репаглинида, хотя при этом пик его концентрации достигается раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, хотя его влияние на биодоступность этинилэстрадиола не может быть исключено.

При назначении или отмене этих препаратов у больных, принимающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня гликемии.

Особенности применения

Репаглинид следует назначать в случае неудовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови путем соблюдения диеты и физических нагрузок.

Репаглинид, подобно другим стимуляторов секреции инсулина, может привести к развитию гипогликемии.

Комбинированное лечение с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулином) или Тиазолидиндионы.

Были проведены исследования по комбинированного лечения с НПХ-инсулином или Тиазолидиндионы. Однако необходима оценка соотношения риск / польза относительно других видов комбинированного лечения.

Комбинированное лечение с метформином.

При комбинированном лечении с метформином риск возникновения гипогликемии повышается. Если больной, у которого с помощью пероральных сахароснижающих препаратов достигнута стабилизация контроля гликемии, подвергается стрессу (лихорадка, травма, инфекционные заболевания или оперативные вмешательства), то у него возможны нарушения этого контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость прервать прием репаглинида и временно перейти на введение инсулина.

Острый коронарный синдром.

Лечение репаглинидом может быть ассоциировано с повышенным риском развития острого коронарного синдрома (например инфаркта миокарда), см. раздел «Побочные реакции».

У многих больных с увеличением периода приема пероральных сахароснижающих препаратов уменьшается их гипогликемический эффект. Это может быть связано с осложнением диабета или со снижением реакции организма на препарат. Этот феномен называется вторичной недостаточностью; ее следует отличать от первичной недостаточности, при которой больной не реагирует на препарат принят впервые.

Прежде чем поставить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попытаться изменить дозу, а также проверить тщательность соблюдения больным рекомендаций по режиму питания и физических нагрузок.Особые группы больных

Ослабленные и истощенные больные . Подбор доз ослабленным и истощенным больным следует проводить особенно тщательно, чтобы предотвратить развитие гипогликемии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет) . Данные отсутствуют.

Печеночная недостаточность . При приеме обычных доз у больных с нарушениями функции печени концентрация репаглинида и его метаболитов может быть выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Вот почему больным с нарушением функции печени необходимо соблюдать осторожность при применении репаглинида (см. Раздел «Противопоказания»). Следует увеличить интервалы при подборе дозы для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Хотя между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина является слабая корреляция, клиренс этих соединений в плазме крови больных с тяжелой почечной недостаточностью снижается. Поскольку у больных сахарным диабетом, осложненным почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследований по применению репаглинида беременным и кормящим грудью, не проводилось. Вот почему нельзя оценить безопасность его применения беременным. Препарат нельзя применять в эти периоды.

Информация о исследований репродуктивной токсичности на животных приведена в разделе

«Данные по доклинической безопасности».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При гипогликемии у больных могут снижаться способность концентрировать внимание и скорость реакции. Это может представлять определенный риск в ситуациях, когда эти способности становятся особенно важными (например, при управлении транспортными средствами или другими механизмами).

Больным следует рекомендовать принимать предупредительные меры для предотвращения гипогликемии во время управления транспортными средствами.

Это особенно важно для тех, у кого ослаблены симптомы-предвестники гипогликемии, или тех, у кого часто возникают эпизоды гипогликемии. В этих условиях следует оценить целесообразность управления транспортными средствами вообще.

Способ применения и дозы

Репаглинид принимать внутрь перед каждым основным приемом пищи (то есть препрандиально), при этом индивидуально подбирать дозу, чтобы оптимизировать контроль гликемии. Кроме самоконтроля пациентом уровня глюкозы в крови и моче врач периодически должен проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови больных для того, чтобы определить минимальную эффективную дозу препарата. Уровень гликозилированного гемоглобина также является информативным показателем при мониторинге реакции больного на лечение. Проведение периодического мониторинга необходимо для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови меньше нижнего допустимого уровня (то есть первичной недостаточности), а также для выявления отсутствия соответствующего снижения уровня глюкозы в крови после эффективного начального периода лечения (то есть вторичной недостаточности).

Препарат обычно следует принимать в течение 15 минут после начала приема пищи, однако время приема может варьировать от непосредственно перед едой до 30 минут до еды (то есть препрандиально при двух-, трех- и четырехкратном питании). Если больной пропустил прием пищи (или имел дополнительный прием пищи), он соответственно пропустить (или добавить) прием дозы препарата.

Начальная доза

Подбор доз препарата осуществляет врач в соответствии с реакцией больного, определяется по уровню глюкозы в крови. Больным, которые ранее не получали противодиабетических препаратов, рекомендуется начинать с дозы 0,5 мг на каждый прием пищи. Подбор дозы начинать через 1-2 недели (срок определять по реакции больного на лечение). Если больной принимал другой пероральный средство, то начальная доза составляет 1 мг.

поддерживающая терапия

Максимальная рекомендованная однократная доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.

Перевод больных с приема других пероральных гипогликемических препаратов

Больных можно сразу перевести из других пероральных сахароснижающих препаратов на прием репаглинида. Точного соотношения между дозами репаглинида и других пероральных сахароснижающих препаратов не установлено. Максимальная рекомендуемая доза для больных, которых переводят на прием репаглинида, составляет 1 мг перед приемом пищи.

комбинированная терапия

Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется приемом метформина, тиазолидиндионов или репаглинида, эти препараты можно принимать одновременно.

Стартовая доза репаглинида такая же, как и при монотерапии. Дозу каждого препарата следует подбирать, основываясь на изменениях концентрации глюкозы в крови.

Дети.

Репаглинид не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и / или эффективности применения препарата в этой группе больных.

Передозировка

В ходе клинических исследований больные диабетом II типа в течение 6 недель получали репаглинид в нарастающих еженедельно дозах от 4 до 20 мг перед каждым из четырех приемов пищи. При этом была зарегистрирована небольшое количество побочных реакций, не связанных со снижением уровня глюкозы в крови. Поскольку в этом исследовании возможности возникновения гипогликемии предотвращали благодаря повышенной калорийности пищи, относительная передозировка могло привести к выраженному снижению концентрации глюкозы в крови и развитие симптомов гипогликемии (головокружение, потливость, тремор, головная боль). При возникновении таких симптомов следует принять адекватные меры, направленные на нормализацию уровня глюкозы в крови (прием углеводов). При более тяжелой гипогликемии, сопровождается судорогами, потерей сознания или коматозное состояние, необходимо ввести глюкозу.

Побочные реакции

Чаще всего наблюдаются побочные эффекты, связанные с изменениями уровня глюкозы в крови, то есть гипергликемия и гипогликемия. Частота возникновения таких реакций зависит как от особенностей лечения, так и от индивидуальных особенностей больного: привычки в питании, дозы, уровень физических нагрузок и стресса.

Опираясь на опыт применения репаглинида и других сахароснижающих препаратов, можно выделить такие побочные эффекты, которые встречаются часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до ≤ 1/100) редко (≥ 1/10000 до ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000) частота возникновения не определена (исходя из имеющихся данных, дать оценку невозможно).

Со стороны иммунной системы

Очень редко аллергия.

Генерализованные реакции гиперчувствительности (например анафилактические реакции) или иммунные реакции, такие как васкулит. Реакции гиперчувствительности также могут включать эритема, кожный зуд, сыпь, крапивницу.

Со стороны обмена веществ

Часто Гипогликемия

Частота не определена: гипогликемия с потерей сознания и гипогликемическая кома.

После приема репаглинида, как и других сахароснижающих препаратов, может возникнуть гипогликемия. Ее симптомы включают чувство тревожности, головокружение, потливость, тремор, чувство голода и затруднение концентрации внимания. Обычно это реакции легкой степени, и их можно купировать приемом пищи, содержащей углеводы. В тяжелых случаях, требующих посторонней помощи, может возникнуть необходимость введения глюкозы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами может повысить риск развития гипогликемии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны органов зрения

Очень редко: нарушение остроты зрения.

Колебания уровня глюкозы в крови может привести к временным нарушениям остроты зрения, особенно в начале лечения. Эти изменения обычно проходят быстро.

кардиоваскулярные расстройства

Редко: сердечно-сосудистые заболевания. Диабет II типа связан с повышением риска возникновения кардиоваскулярной патологии. В ходе одного эпидемиологического исследования было выявлено повышение риска развития острого коронарного синдрома у больных, получавших репаглинид по сравнению с таковым при применении метформина или акарбозы. Однако причинно-следственной связи при этом установлено не было.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто боль в животе, диарея

Очень редко рвота, запор.

Частота неопределенная: тошнота.

В ходе клинических исследований были отмечены такие желудочно-кишечные расстройства как боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор. Частота и выраженность этих симптомов не отличались от тех, что наблюдались при применении других пероральных стимуляторов секреции инсулина.

Со стороны пищеварительной системы

Очень редко: нарушение функции печени.

Тяжелые нарушения функции печени наблюдаются очень редко; при этом не было установлено их связи с приемом репаглинида.

Очень редко: повышение активности печеночных ферментов.

При лечении репаглинидом были отмечены единичные случаи повышения активности печеночных ферментов. В большинстве случаев оно было умеренным и кратковременным. Очень мало больных были вынуждены прервать лечение препаратом из-за повышения активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неопределенная: реакции гиперчувствительности.

Реакция гиперчувствительности к препарату может проявляться в виде покраснения, зуда и крапивницы.

Срок годности

5 лет.

Не принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 15 таблеток в билстери; по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

А / Т Ново Нордиск, Дания / Novo Nordisk A / S, Denmark.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ново Алле, ДК-2880, Багсваерд, Дания. Тел. 45 4444 8888.

НовоНорм® (NovoNorm®)

Последняя актуализация описания производителем 17.09.2013 Фильтруемый список 17.09.2013 17.09.2013

Действующее вещество:

Репаглинид* (Repaglinide*)

АТХ

A10BX02 Репаглинид

  • Гипогликемическое средство для перорального применения

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

3D-изображения

Описание лекарственной формы

Таблетки дозировкой 1 мг: круглые, желтые, двояковыпуклые; одна сторона маркирована символом компании (бык Апис).

Таблетки дозировкой 2 мг: круглые, коричневато-розовые, двояковыпуклые; одна сторона маркирована символом компании (бык Апис).

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — гипогликемическое.

Фармакодинамика

Механизм действия. НовоНорм® — пероральный гипогликемический препарат короткого действия. Быстро снижает содержание глюкозы в крови, стимулируя выделение инсулина поджелудочной железой. Связывается на мембране р-клеток со специфическим для данного препарата белком-рецептором. Это приводит к блокированию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации клеточной мембраны, что в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов. Поступление кальция внутрь р-клетки стимулирует секрецию инсулина.

У больных сахарным диабетом типа 2 инсулинотропная реакция наблюдается в течение 30 мин после приема препарата внутрь. Это обеспечивает снижение концентрации глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. При этом уровень репаглинида в плазме быстро снижается, и через 4 ч после приема препарата в плазме пациентов с сахарным диабетом типа 2 обнаруживается низкая концентрация препарата.

Клиническая эффективность и безопасность. Дозозависимое снижение концентрации глюкозы в крови отмечается у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при назначении репаглинида в диапазоне доз от 0,5 до 4 мг. Результаты клинических исследований показали, что репаглинид следует принимать перед приемом пищи (препрандиальное дозирование).

Фармакокинетика

Абсорбция. Репаглинид быстро абсорбируется из ЖКТ, что сопровождается быстрым повышением его концентрации в плазме. Cmax репаглинида в плазме достигается в течение одного часа после приема, после чего концентрация репаглинида в плазме быстро снижается.

Клинически значимых различий между фармакокинетикой репаглинида при его приеме непосредственно перед едой, за 15 или 30 мин до приема пищи или натощак не выявлялось.

Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью, равной 63% (коэффициент вариабельности (CV) равен 11%).

В клинических исследованиях была выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность (60%) концентрации репаглинида в плазме. Внутрииндивидуальная вариабельность находится в пределах от низкой до умеренной (35%). Поскольку титрация дозы репаглинида проводится в зависимости от клинического ответа пациента на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность терапии.

Распределение. Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким Vd 30 л (в соответствии с распределением во внутриклеточной жидкости), а также высокой степенью связывания с белками плазмы человека (более 98%).

Метаболизм. Репаглинид полностью метаболизируется, преимущественно изоферментом CYP2C8, но также хотя и в меньшей степени — изоферментом CYP3A4, и при этом не было идентифицировано метаболитов, оказывающих клинически значимое гипогликемическое действие.

Выведение. T1/2 препарата составляет приблизительно один час. Репаглинид полностью выводится из организма в течение 4–6 ч. Метаболиты репаглинида выводятся преимущественно через кишечник, при этом менее 2% препарата обнаруживается в кале в неизмененном виде. Небольшая часть (приблизительно 8%) от введенной дозы обнаруживается в моче, преимущественно в форме метаболитов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры репаглинида при однократном приеме и в состоянии равновесия оценивали у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нарушением функции почек различной степени тяжести. Значения AUC и Cmax были одинаковыми у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов легкой и средней степеней тяжести почечной недостаточностью (средние значения составляли 56,7 нг/мл·ч по сравнению с 57,2 нг/мл·ч, и 37,5 нг/мл по сравнению с 37,7 нг/мл соответственно).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечались повышенные значения AUC и Cmax (98 нг/мл·ч и 50,7 нг/мл соответственно), однако это исследование выявило наличие лишь слабой корреляции между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина.

Представляется, что пациентам с нарушенной функцией почек нет необходимости проводить коррекцию начальной дозы. Однако последующее увеличение дозы у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с тяжелым нарушением функции почек, при котором требуется проведение гемодиализа, следует проводить с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Было проведено открытое исследование, предусматривавшее однократный прием репаглинида 12 здоровыми добровольцами, а также 12 пациентами с хроническим заболеванием печени (ХЗП), которое классифицировалось по шкале Child-Pugh, а также по значению клиренса кофеина. У пациентов со среднетяжелым или тяжелым нарушением функции печени выявлялись более высокие и сохранявшиеся более продолжительное время концентрации общего и несвязанного репаглинида в сыворотке, чем у здоровых добровольцев (AUC у здоровых добровольцев = 91,6 нг/мл·ч; AUC у пациентов с ХЗП = 368,9 нг/мл·ч; Cmax у здоровых добровольцев = 46,7 нг/мл, Cmax у пациентов с ХЗП = 105,4 нг/мл). Значение AUC статистически коррелировало с клиренсом кофеина. Различий по концентрации глюкозы между этими группами не выявлялось. Таким образом, при приеме обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени будут достигаться более высокие концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Следовательно, у пациентов с нарушенной функцией печени репаглинид нужно применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между коррекциями дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.

Доклинические данные по безопасности, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала не выявили какой-либо опасности для человека. Исследования на животных показали, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Аномалии развития конечностей не тератогенного характера наблюдались у эмбрионов и новорожденных крыс, родившихся от самок крыс, получавших высокие дозы репаглинида в последней трети беременности и в период лактации. Репаглинид обнаруживался в молоке животных.

Показания препарата НовоНорм®

Сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 репаглинид также может применяться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии репаглинидом, метформином или тиазолидиндионами.

известная повышенная чувствительность к репаглиниду или к любому из компонентов препарата;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;

инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;

беременность и период кормления грудью;

тяжелые нарушения функции печени;

одновременное назначение гемфиброзила (см. «Взаимодействие»).

Клинические исследования у пациентов в возрасте моложе 18 лет и старше 75 лет не проводились.

С осторожностью (необходимость более тщательного наблюдения) следует применять при нарушении функции печени легкой и средней степени, лихорадочном синдроме, хронической почечной недостаточности, алкоголизме, общем тяжелом состоянии, неполноценном питании.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования у беременных и у женщин в период грудного вскармливания не проводились. Поэтому безопасность применения репаглинида у беременных и у женщин в период грудного вскармливания не изучена. Информация об исследованиях репродуктивной токсичности репаглинида, проведенных на животных, представлены в разделе «Фармакокинетика», подразделе Доклинические данные по безопасности.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами являются изменения концентрации глюкозы в крови, т.е. гипогликемия. Частота таких реакций зависит, как и при применении любого вида терапии сахарного диабета, от индивидуальных факторов, таких как пищевые навыки, доза препарата, физическая нагрузка и стресс.

Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении репаглинида и других пероральных гипогликемических средств. Все побочные эффекты распределены по группам согласно частоте развития, определенной, как: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции. Могут выявляться реакции генерализованной гиперчувствительности или иммунологические реакции, такие как васкулиты.

Нарушения со стороны обмена веществ: часто — гипогликемия; неизвестно — гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания.

Как и при применении других гипогликемических средств, при применении репаглинида может развиваться гипогликемия. Гипогликемия может проявляться следующими симптомами: ощущение тревоги, головокружение, повышенное потоотделение, тремор, чувство голода, трудность сконцентрировать внимание. Эти реакции в большинстве случаев бывают нетяжелыми и их можно устранить приемом углеводов. При тяжелых реакциях (гипогликемия с потерей сознания, гипогликемическая кома) может потребоваться медицинская помощь, в частности, в/в введение декстрозы (глюкозы). Риск развития гипогликемии может возрастать при взаимодействиях репаглинида с другими ЛС (см. «Взаимодействие»).

Нарушения со стороны органа зрения: очень редко — расстройства зрения.

Изменения концентрации глюкозы в крови могут приводить к расстройствам зрения, особенно на начальном этапе терапии гипогликемическими препаратами. Однако обычно эти изменения носят преходящий характер.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея; очень редко — рвота, запор; неизвестно — тошнота. Жалобы на нарушения со стороны пищеварительной системы — боль в животе, диарея, тошнота, рвота и запор отмечались в ходе клинических исследований. Однако частота и тяжесть этих симптомов не отличались от таковых при применении других пероральных препаратов, стимулирующих секрецию инсулина.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушения функции печени.

В очень редких случаях, сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени, однако, причинно-следственная связь с репаглинидом установлена не была.

Очень редко — повышение активности печеночных ферментов.

На фоне лечения репаглинидом были отмечены отдельные случаи повышения активности печеночных ферментов. В большинстве случаев эти повышения были незначительными и носили преходящий характер, и лишь очень небольшое число пациентов прекращали терапию из-за повышения активности печеночных ферментов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно — гиперчувствительность Могут выявляться реакции гиперчувствительности, такие как покраснение, зуд, сыпь и крапивница.

Взаимодействие

Имеется ряд препаратов, влияющих на клиренс репаглинида. Врач должен учитывать возможные взаимодействия.

In vitro. Репаглинид метаболизируется преимущественно под влиянием изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Клинические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что наиболее важным изоферментом, участвующим в метаболизме репаглинида, является CYP2C8, a CYP3A4 играет меньшую роль, однако его относительный вклад может повышаться в случаях, когда происходит ингибирование изофермента CYP2C8. Следовательно, метаболизм и таким образом, клиренс репаглинида могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, ингибируя или индуцируя изоферменты цитохрома Р450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с репаглинидом ингибиторов изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

На основании данных in vitro и in vivo репаглинид активно поглощается печенью (анионтранспортирующий белок ОАТР1В1). Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме.

Следующие лекарственные средства могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида: гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, другие гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, неселективные β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВС, октреотид, алкоголь и анаболические стероиды. Исследования по лекарственным взаимодействиям у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение гемфиброзила (по 600 мг 2 раза в сутки) — ингибитора изофермента CYP2C8 и ОАТР1В1, и репаглинида (однократно, в дозе 0,25 мг) приводило к увеличению значения AUC репаглинида в 8,1 раз, значения Cmax — в 2,4 раза, а также к увеличению T1/2 с 1,3 до 3,7 ч, что могло приводить к усилению и пролонгации гипогликемического действия репаглинида. В связи с этим, одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано из-за значительного повышения концентрации репаглинида в плазме крови.

Исследования по лекарственным взаимодействиям репаглинида с фенофибратом не проводились. При одновременном применении триметоприма (по 160 мг 2 раза в сутки) — слабого ингибитора изофермента CYP2C8, и репаглинида (однократно, в дозе 0,25 мг) отмечалось незначительное увеличение AUC, Cmax и T1/2 (в 1,6; 1,4 и 1,2 раза соответственно), но при этом не регистрировалось статистически значимого влияния на концентрацию глюкозы в крови.

Однако подобное отсутствие фармакодинамического эффекта выявлялось в субтерапевтических дозах репаглинида. Поскольку профиль безопасности подобной комбинации не оценивался в дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида и 320 мг — для триметоприма, при одновременном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность. Если все же возникла необходимость в одновременном применении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение.

Рифампицин, являющийся мощным индуктором изофермента CYP3A4, а также изофермента CYP2C8, является одновременно индуктором и ингибитором метаболизма репаглинида. Когда в ходе исследования пациенты сначала получали рифампицин (600 мг) в течение 7 дней, а затем, на 7-й день, к терапии добавили репаглинид (4 мг однократно), было зарегистрировано снижение AUC на 50% (последствия сочетания индукции и ингибирования). В том случае, когда репаглинид назначался через 24 ч после последней дозы рифампицина, регистрировалось снижение AUC репаглинида на 80% (т.е. проявлялось только индуцирующее влияние).

При одновременном применении рифампицина и репаглинида может потребоваться коррекция дозы репаглинида, которая должна основываться на результатах тщательного контроля концентрации глюкозы в крови; контроль должен проводиться в начале терапии рифампицином (острое ингибирование); после введения дозы (смешанное влияние — ингибирование и индукция); затем при отмене рифампицина (только индукция), и, наконец, примерно через одну неделю после отмены рифампицина, когда индуцирующее действие рифампицина уже более не проявляется.

Влияние кетоконазола, являющегося прототипом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, на фармакокинетику репаглинида изучалось на здоровых добровольцах. При назначении кетоконазола (по 200 мг/сут), одновременно с репаглинидом (в дозе 4 мг, однократно) было зарегистрировано увеличение среднего системного воздействия репаглинида (AUC и Cmax) в 1,2 раза, при этом концентрации глюкозы в крови изменялись менее чем на 8%. Взаимодействие с итраконазолом (ингибитором изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг также изучалось на здоровых добровольцах, и было показано увеличение AUC в 1,4 раза. При этом не наблюдалось сколько-нибудь значительного влияния на концентрацию глюкозы у здоровых добровольцев.

При исследованиях на здоровых добровольцах совместное применение 250 мг кларитромицина, который вследствие механизма действия является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, отмечалось незначительное увеличение системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 1,4 раза, а Cmax — в 1,7 раз), при этом среднее значение AUC инсулина в сыворотке увеличивалось в 1,5 раза, а Cmax — в 1,6 раз. Точный механизм этого взаимодействия неясен.

Циклоспорин (100 мг), ингибитор изофермента CYP3A4 и мощный ингибитор OATPIB1, увеличивал Cmax репаглинида (0,25 мг однократно) в 1,8 раза и AUC в 2,5 раза в исследованиях на здоровых добровольцах.

Поскольку взаимодействие препаратов не оценивалось при дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида, рекомендуется избегать одновременного назначения циклоспорина и репаглинида. Если все же возникла необходимость в одновременном назначении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение пациентов (см, раздел «Особые указания»).

Исследование взаимодействий на здоровых добровольцах показало, что одновременное назначение деферазирокса (30 мг/кг/день, 4 дня), являющегося являющегося слабым ингибитором CYP2C8 и CYP3A4, и репаглинида (однократно, 0,5 мг) приводило к увеличению системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 2,3 раза, а Cmax — на 62%); при этом происходило небольшое, но значимое снижение концентрации глюкозы в крови. При одновременном назначении деферазирокса и репаглинида необходимо рассмотреть уменьшение дозы репаглинида и осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии. Одновременное применение циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (все эти препараты являются субстратами изофермента CYP3A4) с репаглинидом не оказывало значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.

Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в стабильном состоянии при применении у здоровых добровольцев. Таким образом, нет необходимости в коррекции доз этих лекарственных препаратов при их совместном применении с репаглинидом.

Следующие вещества могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, производные тиазида, ГКС, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики. Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя Cmax репаглинида достигаются раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, однако не может быть исключено его влияние на биодоступность этинилэстрадиола. В связи с этим, в период применения или отмены этих препаратов, пациенты, которые уже получают репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушений гликемического контроля.

Внутрь.

НовоНорм® назначается в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения концентрации глюкозы в крови, его введение должно быть приурочено к приемам пищи. Препарат принимают внутрь перед основными приемами пищи (т.е. препрандиально 2, 3 или 4 раза в день). Рекомендуется принимать препарат за 15 мин до основного приема пищи. Допускается прием препарата в интервале от 0 до 30 мин. Пациенты, у которых возможны пропуски приема пищи (или дополнительные приемы пищи), должны получить инструкцию соответственно о пропуске (или дополнительном приеме) дозы препарата.

Доза подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от концентрации глюкозы в крови. Помимо контроля концентрации глюкозы в крови, который осуществляет сам пациент, также необходимо, чтобы концентрацию глюкозы в крови периодически определял врач, что позволит установить минимальную эффективную дозу для данного пациента. Концентрация гликозилированного гемоглобина также является показателем ответа пациента на терапию. Периодический контроль концентрации глюкозы необходим для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при первом назначении пациенту репаглинида в рекомендуемой максимальной дозе (т.е. наличие у пациента первичной резистентности), а также с целью обнаружения ослабления гипогликемического ответа на данный препарат после проводимой ранее эффективной терапии (т.е. наличие у пациента вторичной резистентности). У пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых сахарный диабет обычно хорошо контролируется с помощью диеты, в периоды временной потери гликемического контроля может оказаться достаточным проведение короткого курса терапии репаглинидом.

В случае одновременного применения с другими ЛС — см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания».

Начальная доза. Доза препарата определяется врачом в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

Для пациентов, которые никогда раньше не получали другие пероральные гипогликемические препараты рекомендуемая начальная разовая доза перед основным приемом пищи составляет 0,5 мг. Коррекция дозы проводится 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед (при этом ориентируются на концентрацию глюкозы в крови как на показатель ответа на терапию).

Если пациент переходит с приема другого перорального гипогликемического средства на лечение препаратом НовоНорм®, то рекомендованная начальная доза перед каждым основным приемом пищи должна быть 1 мг.

Максимальные дозы. Рекомендуемая максимальная разовая доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Суммарная максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.

Пациенты, которые уже получали ранее другие пероральные гипогликемические препараты. Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Вместе с тем не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов. Рекомендованная максимальная начальная доза для пациентов, которые переводятся на репаглинид, составляет 1 мг перед каждым основным приемом пищи.

Комбинированная терапия. Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случае неадекватного контроля концентрации глюкозы в крови на монотерапию метформином, тиазолидиндионами или репаглинидом. При этом используется такая же начальная доза репаглинида, как и при монотерапии. Затем дозу каждого препарата корректируют в зависимости от достигнутой концентрации глюкозы в крови.

Дети и подростки. Эффективность и безопасность лечения репаглинидом лиц моложе 18 лет не исследовались. Данные отсутствуют.

В клиническом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 получали репаглинид в еженедельно увеличивающейся дозе от 4 до 20 мг 4 раза в день (с каждым приемом пищи) в течение 6 нед. Помимо желаемого снижения концентрации глюкозы в крови, наблюдались единичные побочные реакции, не влияющие на профиль безопасности препарата.

Благодаря увеличению калорийности рациона в данном исследовании гипогликемия не наблюдалась, однако относительная передозировка может проявляться как чрезмерное снижение концентрации глюкозы в крови с развитием симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, тремор, головная боль и др.). В случае появления этих симптомов следует принять соответствующие меры по повышению концентрации глюкозы в крови (принять внутрь декстрозу или продукты, богатые углеводами). При тяжелой гипогликемии (потеря сознания, кома) в/в вводят декстрозу.

Особые указания

Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений и уменьшения массы тела.

Поскольку репаглинид является препаратом, стимулирующим секрецию инсулина, он может вызывать гипогликемию. При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается.

У пациента с достигнутой стабилизацией сахарного диабета с помощью какого-либо гипогликемического препарата воздействие какого-либо стрессорного фактора, например лихорадки, травмы, инфекции, или хирургического вмешательства, может привести к ухудшению контроля гликемии. В таких случаях может потребоваться отмена репаглинида и временное назначение инсулинотерапии.

Гипогликемический эффект пероральных гипогликемических препаратов у многих пациентов со временем ослабевает. Это может быть обусловлено как прогрессированием тяжести течения сахарного диабета, так и ослаблением ответа на препарат. Данный феномен известен как вторичная резистентность, и его следует отличать от первичной резистентности, при которой препарат оказывается неэффективен у конкретного пациента уже при первом назначении. Перед тем, как расценивать ситуацию у пациента как вторичную резистентность, следует произвести коррекцию дозы, а также проверить точность выполнения пациентом рекомендаций по диете и физическим нагрузкам.

У пациентов с истощением, а также пациентов, получающих неполноценное питание, необходима осторожность при выборе начальной и поддерживающей дозы, и ее титрации во избежание гипогликемических реакций (см. «Способ применения и дозы»).

Отдельные клинические исследования с участием пациентов моложе 18 и старше 75 лет не проводились.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Назначение обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени может приводить к более высоким концентрациям репаглинида и его метаболитов в плазме, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

В связи с этим, репаглинид не следует назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (cм. «Противопоказания»), а пациентам с прочими нарушениями функции печени репаглинид следует назначать с осторожностью. Чтобы в полной мере оценить ответ на терапию, следует удлинить интервалы между коррекциями дозы (см. «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Хотя выявляется лишь слабая связь между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина, общий клиренс препаратов в плазме у пациентов с тяжелым поражением почек снижается. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом и поражением почек чувствительность к инсулину повышена, подбор дозы таким пациентам следует производить с осторожностью (см. «Фармакокинетика»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например при управлении транспортными средствами или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

Форма выпуска

Таблетки, 1 мг и 2 мг. В блистерных упаковках из фольги алюминиевой с обеих сторон по 15 шт.; в пачке картонной 2 или 6 блистеров.

Ново Нордиск А/С. Ново Алле, DK-2880, Багсваерд, Дания.

Представительство Ново Нордиск А/С. 119330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38, оф. 11.

Тел.: (495) 956-11-32; факс: (495) 956-50-13.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата НовоНорм®

В сухом месте, при температуре 15–25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата НовоНорм®

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет Акетонурический диабет
Декомпенсация углеводного обмена
Диабет сахарный инсулиннезависимый
Диабет сахарный типа 2
Диабет типа 2
Инсулиннезависимый диабет
Инсулиннезависимый сахарный диабет
Инсулинонезависимый сахарный диабет
Инсулинрезистентность
Инсулинрезистентный сахарный диабет
Кома молочнокислая диабетическая
Нарушение углеводного обмена
Сахарный диабет 2 типа
Сахарный диабет II типа
Сахарный диабет в зрелом возрасте
Сахарный диабет в преклонном возрасте
Сахарный диабет инсулиннезависимый
Сахарный диабет типа 2
Сахарный инсулиннезависимый диабет II типа

НЕЙРО-НОРМ Инструкция по применению

  • Фармакокинетика
  • Показания к применению
  • Способ применения
  • Побочные действия
  • Противопоказания
  • Беременность
  • Передозировка
  • Условия хранения
  • Форма выпуска
  • Состав
  • Дополнительно

Препарат Нейро-Норм — психостимулирующее и ноотропное лекарственное средство комбинированного состава.
Активные компоненты препарата — пирацетам (циклическое производное ГАМК) и циннаризин (селективный антагонист кальциевых каналов).
Пирацетам — ноотропное средство, действующее на головной мозг, улучшающее когнитивные (познавательные) функции, такие как способность к обучению, память, внимание, а также умственную трудоспособность. Механизмов влияния препарата на ЦНС, вероятно, несколько: изменение скорости распространения возбуждения в головном мозгу; усиление метаболических процессов в нервных клетках; улучшение микроциркуляции путем влияния на реологические характеристики крови без возникновения при этом сосудорасширяющего эффекта. Улучшает связи между полушариями головного мозга и синаптическую проводимость в неокортикальных структурах. После продолжительного применения препарата у пациентов со сниженной функциональностью головного мозга отмечается улучшение когнитивных функций, внимания.
Циннаризин подавляет сокращение клеток гладких васкулярных мышц путем блокирования кальциевых каналов. Дополнительно к прямому кальциевому антагонизму снижает сократительное действие вазоактивных веществ, таких как норэпинефрин и серотонин, путем блокирования контролируемых ими рецепторов кальциевых каналов. Блокада поступления кальция к клеткам зависит от разновидности ткани, ее результат — антивазоконстрикторное действие без влияния на АД и ЧСС. Циннаризин может в дальнейшем улучшать недостаточную микроциркуляцию путем повышения эластичности мембраны эритроцитов и снижения вязкости крови. Повышается клеточная резистентность к гипоксии. Циннаризин подавляет стимуляцию вестибулярной системы, вследствие чего угнетается нистагм и другие автономные расстройства. Циннаризин предотвращает возникновение острых приступов головокружения.

.
Комбинированный препарат быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Терапевтический эффект проявляется через 1–6 ч.
Максимальный уровень пирацетама в плазме крови отмечают через 2–6 ч. Распределение пирацетама во все важные органы происходит быстро. Пирацетам не связывается с белками плазмы крови и не метаболизируется в организме, хорошо проникает в ткани, через ГЭБ и плаценту. Пирацетам выводится с мочой в неизмененном виде приблизительно через 30 ч.
Максимальный уровень циннаризина через 1–4 ч отмечают не только в крови, а также в печени, почках, сердце, легких, селезенке и мозгу. Связывается на 91% с протеинами плазмы крови. Циннаризин активно метаболизируется в печени. Примерно 30% метаболитов выводится с мочой, остальное — через кишечник. T½ — около 4 ч.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Нейро-Норм являются:
— Расстройства мозгового кровообращения. Поддерживающее лечение при симптомах цереброваскулярного происхождения, которые включают нарушения памяти и функции мышления, снижение концентрации внимания, нарушения настроения (раздражительность).
— Профилактика мигрени.
— Нарушение равновесия. Поддерживающее лечение при симптомах лабиринтных расстройств, включающих головокружение, шум в ушах, нистагм, тошноту, рвоту.
— Болезни движения. Профилактика болезни движения.

Способ применения

Капсулы Нейро-Норм применяют перорально после еды, не разжевывая, запивая водой.
Нарушения мозгового кровообращения: по 1 капсуле 3 раза в сутки.
Нарушение равновесия: по 1 капсуле 3 раза в сутки.
Болезни движения: по 1 капсуле за полчаса до прогулки с повторением каждые 6 ч.

Со стороны нервной системы: беспокойство, нервозность, головокружение, гиперкинезия, атаксия, головная боль, бессонница, возможен риск ухудшения течения и повышения частоты приступов эпилепсии, вестибулярные расстройства, нарушение равновесия, тремор, гиперсомния, летаргия, дискинезия, паркинсонизм, утомляемость. Продолжительное применение у больных пожилого возраста может привести к развитию экстрапирамидных явлений.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, в том числе анафилаксия.
Со стороны пищеварительной системы: ощущение сухости во рту, диспепсия, абдоминальная боль, боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке, диарея, обтурационная желтуха, повышенное слюноотделение, тошнота, рвота.
Со стороны вестибулярного аппарата: вертиго.
Со стороны кожи: ангионевротический отек, дерматиты, зуд, сыпь, крапивница, фоточувствительность, гипергидроз (повышенное потоотделение), лишаеподобный кератоз, подострая кожная красная волчанка и красный плоский лишай.
Психические расстройства: повышенная возбудимость, сонливость, депрессия, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны костно-мышечной системы: ригидность мышц.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: геморрагические расстройства.
Другие: астения, АГ, тромбофлебит, гипертермия, повышение сексуальной активности.
При продолжительном курсе лечения в единичных случаях могут отмечать увеличение массы тела.

Противопоказаниями к применению препарата Нейро-Норм являются:
— Повышенная чувствительность к пирацетаму, циннаризину или любому вспомогательному компоненту препарата; индивидуальная чувствительность к производным пирролидона.
— Тяжелая почечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт), хорея Хантингтона, паркинсонизм, повышение внутриглазного давления, психомоторное возбуждение.

Беременность

Препарат Нейро-Норм во время беременности принимать противопоказано.
Вззаимодействие с другими лекарственными средствами:
Пирацетам.
Тиреоидные гормоны. При сочетанном применении с тиреоидными гормонами возможна повышенная раздражительность, дезориентация и нарушение сна.
Аценокумарол. Клинические исследования показали, что у больных с тяжелым течением рецидивирующего тромбоза применение пирацетама в высоких дозах (9,6 г/сут) не влияло на дозировку аценокумарола для достижения значения протромбинового времени (INR) 2,5–3,5, но при одновременном применении отмечалось значительное снижение уровня агрегации тромбоцитов, уровня фибриногена, факторов Виллебранда (VIII: C; VIII: vW: Ag; VIII: vW: Rco), вязкости крови и плазмы крови.
Фармакокинетические взаимодействия. Вероятность изменения фармакодинамики пирацетама под действием других лекарственных средств низкая, поскольку 90% препарата выводится в неизмененном виде с мочой.
In vitro пирацетам не угнетает цитохром Р450 изоформы CYP 1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 4А9/11 в концентрации 142; 426; 1422 мкг/мл.
При концентрации 1422 мкг/мл отмечено незначительное угнетение CYP 2A6 (21%) и ЗА4/5 (11%). Однако уровень Кі двух CYP изомеров достаточный при превышении 1422 мкг/мл. Поэтому метаболическое взаимодействие с препаратами, поддающимися биотрансформации этими ферментами, маловероятно.
Противоэпилептические лекарственные средства. Применение пирацетама в дозе 20 мг/сут в течение 4 нед и более не изменяло кривую уровня концентрации и Сmax противоэпилептических препаратов в плазме крови (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, натрия вальпроат) у больных с эпилепсией.
Алкоголь. Сочетанный прием с алкоголем не влиял на концентрацию пирацетама в плазме крови, и концентрация алкоголя в плазме крови не изменялась при применении 1,6 г пирацетама.
Циннаризин.
Алкоголь/депрессанты ЦНС/трициклические антидепрессанты: одновременное применение может усиливать седативное действие любого из этих лекарственных средств или циннаризина.
Диагностические процедуры. Благодаря антигистаминному действию циннаризин может маскировать положительные реакции к факторам кожной реактивности при проведении кожной пробы, поэтому применение препарата следует прекратить за 4 дня до ее проведения.

Симптомы передозировки препаратом Нейро-Норм: увеличение выраженности побочного действия препарата. В отдельных случаях острой передозировки отмечали диспептические явления (диарея с кровью, боль в животе), изменение сознания от сонливости до ступора и комы, рвоту, экстрапирамидные симптомы, артериальную гипотензию.
Лечение. Специфического антидота нет. В течение 1-го часа после приема внутрь необходимо провести промывание желудка. Назначают активированный уголь при необходимости. Проводят симптоматическую терапию. Возможно применение гемодиализа.

Препарат Нейро-Норм следует хранить в сухом, недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нейро-Норм — капсулы.
Упаковка: № 20, № 60.

1 капсула Нейро-Норм содержит пирацетам 400 мг, циннаризин 25 мг.
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Твердые желатиновые капсулы: желатин, титана диоксид (Е171).

Дополнительно

Нейро-Норм может вызвать раздражение желудка; применение его после еды может уменьшить явления раздражения желудка.
Следует воздерживаться от одновременного употребления алкоголя или антидепрессантов, поскольку препарат может вызывать сонливость, особенно в самом начале лечения.
Применения препарата следует избегать при порфирии.
Пирацетам: в связи с тем, что пирацетам снижает агрегацию тромбоцитов, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с нарушением гемостаза, состояниями, которые могут сопровождаться кровоизлияниями (язва ЖКТ), во время больших хирургических операций (включая стоматологические вмешательства), больным с симптомами тяжелого кровотечения или больным, имеющим в анамнезе геморрагический инсульт; пациентам, которые применяют антикоагулянты, тромбоцитарные антиагреганты, включая ацетилсалициловую кислоту в низких дозах.
Выделяется почками, поэтому необходимо особое внимание уделять больным с почечной недостаточностью. При длительной терапии у больных пожилого возраста рекомендуется регулярный контроль показателей функции почек, при необходимости следует корректировать дозу в зависимости от результатов исследования клиренса креатинина.
С осторожностью применяют у пациентов с печеночной недостаточностью.
Циннаризин: пациентам с болезнью Паркинсона следует назначать только в том случае, если преимущества лечения превышают возможный риск ухудшения течения этой болезни.
Препарат содержит лактозу. Поэтому у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять данный препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
Учитывая возможность возникновения побочных реакций со стороны ЦНС, следует соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Основные параметры

Название: НЕЙРО-НОРМ
Код АТХ: N06BX53 — Пирацетам, комбинации

НЕВРОНОРМ

  • Фармакологические свойства
  • Показания к применению
  • Способ применения
  • Противопоказанием
  • Условия хранения
  • Форма выпуска
  • Состав

Невронорм — биологически-активная добавка для поддержания нервной и сердечно-сосудистой системы.

Невронорм оказывает успокаивающее (седативное), противовоспалительное, мочегонное, болеутоляющее, спазмолитическое, гипотензивное, тонизирующее ЖКТ, антисклеротическое, антигерпетическое (антигипоксантное), кардиотоническое, уменьшает возбудимость ЦНС, улучшает кровообращение мозга и сердца, гипохолестеринемическое, увеличивает силу сердечных сокращений, расслабляет спазм гладких мышц, антиаритмическое, болеутоляющее, противопаразитарное действие.

Еще в древности валериана считалась одним из самых сильных психотропных средств для лечения заболеваний нервной системы. Диоскорид считал валериану способной управлять мыслями, Плиний – средством, возбуждающим мысль, Авиценна – средством, укрепляющим мозг. Обладает психотропным, успокаивающим, спазмолитическим действием.

Применяют при климактерических расстройствах, вегетоневрозах, неврозах сердечно-сосудистой системы, для профилактики и лечения ранних стадий стенокардии, гипертонической болезни, а также некоторых заболеваний печени и желчевыводящих путей, болезней, сопровождающихся спазмами желудка и кишечника.

Препараты валерианы уменьшают возбудимость центральной нервной системы, причем успокаивающее действие проявляется медленно, но достаточно стабильно. У больных исчезает чувство напряженности, повышенная раздражительность, улучшается сон.

Замедляет дыхание и ритм сердечных сокращений, приступы тахикардии, уменьшает сердцебиение, отдышку, боль в сердце, снижает артериальное давление, снимает спазм гладкой мускулатуры, устраняет рвоту, вздутие живота, помогает при неврозах различного происхождения и болезненных менструациях.

В связи с тем, что боярышник усиливает кровообращение в венечных сосудах сердца и в сосудах мозга, обладает противоатеросклеротическим свойством, его можно использовать при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Люди далеко не сразу поняли лекарственную ценность этого растения, хотя еще в первом веке до нашей эры боярышник был в арсенале лекарственных средств великого греческого врача Диоскорида.

В XVII веке английский фитопрактик Николас Калпепер рекомендовал боярышник при камнях в почках и при застойной сердечной недостаточности. В XIX веке врачи-эклектики продолжили эту традицию, применяя боярышник при сердечной недостаточности и болях в загрудинной области.

Современные ученые подтвердили правоту древних фитопрактиков, обнаружив в боярышнике вещества, обусловливающие его целебное действие. В современной медицинской практике боярышник используется, прежде всего, в качестве сердечного тоника. Боярышник усиливает метаболизм в сердечной мышце. В результате нормализуется сердечный ритм, увеличивается сила сокращений и объем перекачиваемой крови. Боярышник оказывает мягкое сосудорасширяющее действие, прежде всего, на коронарные сосуды, улучшая питание сердечной мышцы. Высокое содержание биофлавоноидов позволяет боярышнику успешно справляться с действием свободных радикалов, повреждающих сердечную мышцу. Боярышник оказывает успокаивающее действие, нормализует сон.

Боярышник не является средством мгновенного действия и не может моментально снять загрудинную боль или нормализовать ритм сердца. Это средство длительного воздействия для профилактики или планомерного лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Никаких противопоказаний или побочных эффектов не выявлено, даже при очень длительном применении боярышника. Не выявлено также неблагоприятных взаимодействий с любыми лекарствами, применяемыми для лечения сердечно-сосудистой системы.

Боярышник подавляет действие ангиотензин–конвертирующего фермента (АКФ), являющегося основным веществом, ответственным за сужение сосудов. Совместно с сосудорасширяющим действием это создает условия для мягкого снижения высокого артериального давления и уменьшения нагрузки на сердечную мышцу. Оказывает мягкое мочегонное действие.

Некоторые эксперименты дают основание полагать, что боярышник противодействует возникновению атеросклеротических бляшек на стенках артерий.

Боярышник обладает спазмолитическими свойствами, избирательно расширяя коронарные cocyды и сосуды головного мозга. Спазмолитический эффект боярышника связывают с наличием в растении тритерпеновых соединений и флавоноидов. Присутствием в растении этих веществ обусловливается и гипотензивное действие боярышника, влияние на уровень венозного давления и улучшение функции сосудистых стенок.

Не все виды боярышника имеют высокий терапевтический эффект, здесь мы применяем боярышник особого сорта, который произрастает только в горном Алтае и его количество ограничено (дикорастущий).

В Болгарии пустырник применяют как кровоостанавливающее средство, в Румынии — при базедовой болезни, эпилепсии, в Англии – при истерии, невралгии. В США и Канаде данный сорт пустырника вытеснил валериану.

Нарушение сна, сердечно-сосудистые неврозы, стенокардия, миокардиопатия, невралгии, мигрени, аллергия, сонливость, вялость, усталость, апатия, повышенная раздражительность, головные боли, кашель, шум в ушах, болезненные менструации и нарушение цикла, климактерические расстройства, вегето-сосудистая дистония, головокружение, дерматиты, угри, хейлиты, циститы, частые болезненные позывы к мочеиспусканию, гастриты, гастроэнтериты, колиты, болезни печени, почек, суставные и мышечные боли, радикулит.

Схема приема – по таблетке 3 раза в день.

Противопоказанием

Непереносимость компонентов препарата.

В темном сухом месте, при температуре не выше 25°С. Препарат годен 24 месяца.

60 таблеток по 400 мг.

Мелисса, корень и корневище валерианы, хмель, валериана, пустырник, боярышник, микрокристаллическая целлюлоза, желатин, стеарат магния.

Не является лекарством (БАД).

НовоНорм — инструкция по применению

Торговое название: НовоНорм®

МНН: Репаглинид

таблетки

В 1 таблетке содержится:
Активное вещество: репаглинид — 0,5 мг/1.0 мг/2,0 мг.
Вспомогательные вещества: полоксамер 188 0,143 мг/ 0,286 мг/ 0,572 мг, повидон 1,543 мг/ 1,686 мг/ 1,972 мг, меглумин 0,250 мг/ 0,500 мг/ 1,000 мг, крахмал кукурузный 10.0 мг/ 10,00 мг/ 10,00 мг, кальция гидрофосфат безводный 38,20 мг/ 38,20 мг/ 38,20 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Е460) 38,264 мг/ 36,928 мг/ 35,006 мг, глицерин 85 % (глицерол) 1,400 мг/ 1,400 мг/ 1,400 мг, калия полакрилин (полиакрилат калия) 4,000 мг/ 4,000 мг/ 4,0 мг, магния стеарат 0,700 мг/ 0,700 мг/ 0,700 мг, оксид железа (Е172) желтый (для таблеток дозировкой 1,0 мг) 0,300 мг, оксид железа (Е172) красный (для таблеток дозировкой 2,0 мг) 0,150 мг.

Описание
Таблетки дозировкой 0,5 мг:
Круглые, белые, двояковыпуклые таблетки; одна сторона маркирована символом Компании (бык Апис).
Таблетки дозировкой 1 мг:
Круглые, желтые, двояковыпуклые таблетки; одна сторона маркирована символом Компании (бык Апис).
Таблетки дозировкой 2 мг:
Круглые, коричневато-розовые, двояковыпуклые таблетки; одна сторона маркирована символом Компании (бык Апис).

гипогликемическое средство для перорального применения.

Код ATX: А10ВХ02.

Механизм действия
НовоНорм® — пероральный гипогликемический препарат короткого действия. Быстро снижает содержание глюкозы в крови, стимулируя выделение инсулина поджелудочной железой. Связывается на мембране (β-клеток со специфическим для данного препарата белком-рецептором. Это приводит к блокированию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации клеточной мембраны, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов. Поступление кальция внутрь β-клетки стимулирует секрецию инсулина.
Фармакодинамика
У больных сахарным диабетом 2 типа инсулинотропная реакция наблюдается в течение 30 минут после приема препарата внутрь. Это обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. При этом уровень репаглинида в плазме быстро снижается, и через 4 часа после приема препарата в плазме пациентов с диабетом 2 типа обнаруживаются низкие концентрации препарата.
Клиническая эффективность и безопасность
Дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови отмечается у пациентов с диабетом 2 типа при назначении репаглинида в диапазоне доз от 0,5 до 4 мг. Результаты клинических исследований показали, что репаглинид следует принимать перед приемом пищи (препрандиальное дозирование).
Фармакокинетика
Абсорбция
Репаглинид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что сопровождается быстрым повышением его концентрации в плазме. Максимальная концентрация репаглинида в плазме достигается в течение одного часа после приема. После достижения максимальной концентрации (Cmax) содержание в плазме быстро снижается.
Клинически значимых различий между фармакокинетикой репаглинида при его приёме непосредственно перед едой, за 15 минут или 30 минут до приёма пищи или натощак не выявлялось.
Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью, равной 63 % (коэффициент вариабельности (CV) равен 11 %).
В клинических исследованиях была выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность (60 %) концентрации репаглинида в плазме.
Внутрииндивидуальная вариабельность находится в пределах от низкой до умеренной (35 %). Поскольку титрация дозы репаглинида проводится в зависимости от клинического ответа пациента на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность терапии.
Распределение
Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объёмом распределения 30 л (в соответствии с распределением во внутриклеточной жидкости), а также высокой степенью связывания с белками плазмы человека (более 98 %).
Выведение
После достижения максимальной концентрации (Cmax) содержание в плазме быстро снижается. Период полувыведения препарата (t1/2) составляет приблизительно один час. Репаглинид полностью выводится из организма в течение 4–6 часов. Репаглинид полностью метаболизируется, преимущественно изоферментом CYP2C8, но также, хотя и в меньшей степени — изоферментом CYP3A4, и при этом не было идентифицировано метаболитов, оказывающих клинически значимое гипогликемическое действие.
Метаболиты репаглинида выводятся преимущественно кишечником, при этом менее 2 % препарата обнаруживается в кале в неизменённом виде. Небольшая часть (приблизительно 8 %) от введённой дозы обнаруживается в моче, преимущественно в форме метаболитов.
Почечная недостаточность:
Фармакокинетические параметры репаглинида при однократном приеме и в состоянии равновесия оценивали у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек различной степени тяжести. Значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax были одинаковыми у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с легкой и средней степени тяжести почечной недостаточностью (средние значения составляли 56,7 нг/мл • час по сравнению с 57,2 нг/мл • час, и 37,5 нг/мл по сравнению с 37,7 нг/мл, соответственно).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечались повышенные значения AUC и Cmax (98,0 нг/мл • час и 50,7 нг/мл, соответственно), однако это исследование выявило наличие лишь слабой корреляции между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина.
Представляется, что пациентам с нарушенной функцией почек нет необходимости проводить коррекцию начальной дозы. Однако, последующее увеличение дозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с тяжелым нарушением функции почек, при котором требуется проведение гемодиализа, следует проводить с осторожностью.
Печеночная недостаточность:
Было проведено открытое исследование, предусматривавшее однократный прием репаглинида 12 здоровыми добровольцами, а также 12 пациентами с хроническим заболеванием печени (ХЗП), которое классифицировалось по шкале Child-Pugh, а также по значению клиренса кофеина. У пациентов со среднетяжелым или тяжелым нарушением функции печени выявлялись более высокие и сохранявшиеся более продолжительное время концентрации общего и несвязанного репаглинида в сыворотке, чем у здоровых добровольцев (AUC у здоровых добровольцев = 91,6 нг/мл • час; AUC у пациентов с ХЗП = 368,9 нг/мл • час; Сmax у здоровых добровольцев = 46,7 нг/мл, Cmax у пациентов с ХЗП = 105,4 нг/мл). Значение AUC статистически коррелировало с клиренсом кофеина.
Различий по концентрации глюкозы между этими группами не выявлялось. Таким образом, при приеме обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени будут достигаться более высокие концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Следовательно, у пациентов с нарушенной функцией печени репаглинид нужно применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между коррекциями дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию. Доклинические данные по безопасности Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала не выявили какой-либо опасности для человека. Исследования на животных показали, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Аномалии развития конечностей не тератогенного характера наблюдались у эмбрионов и новорожденных крыс, родившихся от самок крыс, получавших высокие дозы репаглинида в последней трети беременности и в период лактации. Репаглинид обнаруживался в молоке животных.

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа репаглинид также может применяться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии репаглинидом, метформином или тиазолидиндионами.

— Известная повышенная чувствительность к репаглиниду или к любому из компонентов препарата
— Сахарный диабет 1 типа
— Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома и кома
— Инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии
— Беременность и период кормления грудью
— Тяжелые нарушения функции печени
— Одновременное назначение гемфиброзила (см. раздел «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

«).
Клинические исследования у пациентов в возрасте моложе 18 лет и старше 75 лет не проводились.
С осторожностью (необходимость более тщательного наблюдения) следует применять при нарушении функции печени легкой и средней степени, лихорадочном синдроме, хронической почечной недостаточности, алкоголизме, общем тяжелом состоянии, неполноценном питании.

Беременность и период грудного вскармливания
Исследования у беременных и у женщин в период грудного вскармливания не проводились. Поэтому безопасность применения репаглинида у беременных и у женщин в период грудного вскармливания не изучена. Информация об исследованиях репродуктивной токсичности репаглинида, проведённых на животных, представлены в разделе Фармакокинетика.

НовоНорм® назначается в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения концентрации глюкозы в крови, его введение должно быть приурочено к приемам пищи.
Препарат принимают внутрь перед основными приемами пищи (т.е. препрандиально 2, 3 или 4 раза в день).
Рекомендуется принимать препарат за 15 минут до основного приема пищи.
Допускается прием препарата в интервале от 0 до 30 минут. Пациенты, у которых возможны пропуски приема пищи (или дополнительные приемы пищи), должны получить инструкцию соответственно, о пропуске (или дополнительном приеме) дозы препарата.
Доза подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от концентрации глюкозы в крови. Помимо контроля концентрации глюкозы в крови и/или моче, который осуществляет сам пациент, также необходимо, чтобы концентрацию глюкозы в крови периодически определял врач, что позволит установить минимальную эффективную дозу для данного пациента. Концентрация гликозилированного гемоглобина также является показателем ответа пациента на терапию. Периодический контроль концентрации глюкозы необходим для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при первом назначении пациенту репаглинида в рекомендуемой максимальной дозе (то есть наличие у пациента «первичной резистентности»), а также с целью обнаружения ослабления гипогликемического ответа на данный препарат после проводимой ранее эффективной терапии (то есть наличие у пациента «вторичной резистентности»).
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых сахарный диабет обычно хорошо контролируется с помощью диеты, в периоды временной потери гликемического контроля может оказаться достаточным проведение короткого курса терапии репаглинидом.
В случае одновременного применения с другими лекарственными средствами — см. разделы «» и «Особые указания».
Начальная доза
Доза препарата определяется врачом в зависимости от уровня глюкозы в крови.
Для пациентов, которые никогда раньше не получали другие пероральные гипогликемические препараты рекомендуемая начальная разовая доза перед основным приемом пищи составляет 0,5 мг. Коррекция дозы проводится 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели (при этом ориентируются на концентрацию глюкозы в крови как на показатель ответа на терапию). Если пациент переходит с приема другого перорального гипогликемического средства на лечение препаратом НовоНорм®, то рекомендованная начальная доза перед каждым основным приемом пищи должна быть 1 мг.
Максимальные дозы
Рекомендуемая максимальная разовая доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Суммарная максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
Пациенты, которые уже получали ранее другие пероральные гипогликемические препараты:
Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Вместе с тем, не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов.
Рекомендованная максимальная начальная доза для пациентов, которые переводятся на репаглинид, составляет 1 мг перед каждым основным приемом пищи.
Комбинированная терапия
Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случае неадекватного контроля концентрации глюкозы в крови на монотерапии метформином, тиазолидиндионами или репаглинидом. При этом используется такая же начальная доза репаглинида, как и при монотерапии. Затем дозу каждого препарата корректируют в зависимости от достигнутой концентрации глюкозы в крови.
Дети и подростки
Эффективность и безопасность лечения репаглинидом лиц моложе 18 лет не исследовались. Данные отсутствуют.

Наиболее частыми побочными эффектами являются изменения концентрации глюкозы в крови, т.е., гипогликемия. Частота таких реакций зависит, как и при применении любого вида терапии сахарного диабета, от индивидуальных факторов, таких как пищевые навыки, доза препарата, физическая нагрузка и стресс.
Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении репаглинида и других пероральных гипогликемических средств. Все побочные эффекты распределены по группам согласно частоте развития, определённой, как: часто (≥1/100 до Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: аллергические реакции
Могут выявляться реакции генерализованной гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция) или иммунологические реакции, такие как васкулиты.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: гипогликемия
Неизвестно: гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания.
Как и при применении других гипогликемических средств, при применении репаглинида может развиваться гипогликемия. Гипогликемия может проявляться следующими симптомами: ощущение тревоги, головокружение, повышенное потоотделение, тремор, чувство голода, трудность сконцентрировать внимание. Эти реакции в большинстве случаев бывают нетяжелыми и их можно устранить приемом углеводов. При тяжелых реакциях может потребоваться медицинская помощь, в частности, внутривенное введение декстрозы (глюкозы). Риск развития гипогликемии может возрастать при взаимодействии репаглинида с другими лекарственными средствами (см. раздел «»).
Нарушения со стороны органа зрения
Очень редко: расстройства зрения
Изменения концентрации глюкозы в крови могут приводить к расстройствам зрения, особенно на начальном этапе терапии гипогликемическими препаратами. Однако, обычно эти изменения носят преходящий характер.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто: боль в животе, диарея
Очень редко: рвота, запор
Неизвестно: тошнота
Жалобы на нарушения со стороны пищеварительной системы — боль в животе, диарея, тошнота, рвота и запор отмечались в ходе клинических исследований. Однако частота и тяжесть этих симптомов не отличались от таковых при применении других пероральных препаратов, стимулирующих секрецию инсулина.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: нарушения функции печени
В очень редких случаях, сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени, однако причинно-следственная связь с репаглинидом установлена не была.
Очень редко: повышение активности «печеночных ферментов».
В большинстве случаев эти повышения были незначительными и носили преходящий характер, и лишь очень небольшое число пациентов прекращали терапию из-за повышения активности «печеночных ферментов».
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Неизвестно: гиперчувствительность
Могут выявляться реакции гиперчувствительности, такие как покраснение, зуд, сыпь и крапивница.

В клиническом исследовании пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали репаглинид в еженедельно увеличивающейся дозе от 4 до 20 мг 4 раза в день (с каждым приемом пищи) в течение 6 недель. Помимо желаемого снижения концентрации глюкозы в крови, наблюдались единичные побочные реакции, не влияющие на профиль безопасности препарата.
Благодаря увеличению калорийности рациона в данном исследовании гипогликемия не наблюдалась, однако относительная передозировка может проявляться как чрезмерное снижение концентрации глюкозы в крови с развитием симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, тремор, головная боль и др.). В случае появления этих симптомов следует принять соответствующие меры по повышению концентрации глюкозы в крови (принять внутрь декстрозу или продукты, богатые углеводами). При тяжелой гипогликемии (потеря сознания, кома) внутривенно вводят декстрозу. Имеется ряд препаратов, влияющих на клиренс репаглинида. Врач должен учитывать возможные взаимодействия.
In vitro: Репаглинид метаболизируется преимущественно под влиянием изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
Клинические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что наиболее важным изоферментом, участвующим в метаболизме репаглинида, является CYP2C8, a CYP3A4 играет меньшую роль, однако его относительный вклад может повышаться в случаях, когда происходит ингибирование изофермента CYP2C8. Следовательно, метаболизм, и, таким образом, клиренс репаглинида, могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, ингибируя или индуцируя изоферменты цитохрома Р-450.
Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с репаглинидом ингибиторов изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
На основании данных in vitro и in vivo репаглинид активно поглощается печенью (анион-транспортирующий белок ОАТР1В1). Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме.
Следующие лекарственные средства могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида: гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, другие гипогликемические препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, октреотид, алкоголь и анаболические стероиды.
Исследования по лекарственным взаимодействиям у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение гемфиброзила (по 600 мг 2 раза в сутки) — ингибитора изофермента CYP2C8 и ОАТР1В1, и репаглинида (однократно в дозе 0,25 мг) приводило к увеличению значения AUC репаглинида в 8,1 раз, значения Cmax — в 2,4 раза, а также к увеличению t1/2 с 1,3 до 3,7 часов, что могло приводить к усилению и пролонгации гипогликемического действия репаглинида. В связи с этим, одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано из-за значительного повышения концентрации репаглинида в плазме крови.
Исследования по лекарственным взаимодействиям репаглинида с фенофибратом не проводились.
При одновременном применении триметоприма (по 160 мг 2 раза в сутки) — слабого ингибитора изофермента CYP2C8, и репаглинида (однократно, в дозе 0,25 мг) отмечалось незначительное увеличение AUC, Cmax и t1/2 (в 1,6 раз, в 1,4 раза и в 1,2 раза, соответственно), но при этом не регистрировалось статистически значимого влияния на концентрацию глюкозы в крови. Однако подобное отсутствие фармакодинамического эффекта выявлялось в субтерапевтических дозах репаглинида. Поскольку профиль безопасности подобной комбинации не оценивался в дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида и 320 мг — для триметоприма, при одновременном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность. Если все же возникла необходимость в одновременном применении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение.
Рифампицин, являющийся мощным индуктором изофермента CYP3A4, а также изофермента CYP2C8, является одновременно индуктором и ингибитором метаболизма репаглинида. Когда в ходе исследования пациенты сначала получали рифампицин (600 мг) в течение 7 дней, а затем, на 7-й день, к терапии добавили репаглинид (4 мг однократно), было зарегистрировано снижение AUC на 50 % (последствия сочетания индукции и ингибирования). В том случае, когда репаглинид назначался через 24 часа после последней дозы рифампицина, регистрировалось снижение AUC репаглинида на 80 % (т.е. проявлялось только индуцирующее влияние).
При одновременном применении рифампицина и репаглинида может потребоваться коррекция дозы репаглинида, которая должна основываться на результатах тщательного контроля концентрации глюкозы в крови; контроль должен проводиться в начале терапии рифампицином (острое ингибирование); после введения дозы (смешанное влияние — ингибирование и индукция); затем при отмене рифампицина (только индукция), и, наконец, примерно через одну неделю после отмены рифампицина, когда индуцирующее действие рифампицина уже более не проявляется.
Влияние кетоконазола, являющегося прототипом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, на фармакокинетику репаглинида изучалось на здоровых добровольцах. При назначении кетоконазола (по 200 мг в сутки), одновременно с репаглинидом (в дозе 4 мг однократно) было зарегистрировано увеличение среднего системного воздействия репаглинида (AUC и Cmax) в 1,2 раза, при этом концентрации глюкозы в крови изменялись менее чем на 8 %.

Взаимодействие с итраконазолом (ингибитором изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг также изучалось на здоровых добровольцах, и было показано увеличение AUC в 1,4 раза. При этом не наблюдалось сколько-нибудь значительного влияния на концентрацию глюкозы у здоровых добровольцев.
При исследованиях на здоровых добровольцах совместное применение 250 мг кларитромицина, который вследствие механизма действия является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, отмечалось незначительное увеличение системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 1,4 раза, a Сmax — в 1,7 раз), при этом среднее значение AUC инсулина в сыворотке увеличивалось в 1,5 раза, а Cmax — в 1,6 раз. Точный механизм этого взаимодействия неясен.
Циклоспорин (100 мг), ингибитор изофермента CYP3A4 и мощный ингибитор ОАТР1В1, увеличивал Cmax репаглинида (0,25 мг однократно) в 1,8 раз и AUC в 2,5 раза в исследованиях на здоровых добровольцах.
Поскольку взаимодействие препаратов не оценивалось при дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида, рекомендуется избегать одновременного назначения циклоспорина и репаглинида. Если все же возникла необходимость в одновременном назначении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение пациентов (см. раздел «Особые указания»).
Исследование взаимодействий на здоровых добровольцах показало, что одновременное назначение деферазирокса (30 мг/кг/день, 4 дня), являющегося слабым ингибитором CYP2C8 и CYP3A4, и репаглинида (однократно, 0,5 мг) приводило к увеличению системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 2,3 раза, а Cmax — на 62 %); при этом происходило небольшое, но значимое снижение концентрации глюкозы в крови.
При одновременном назначении деферазирокса и репаглинида необходимо рассмотреть уменьшение дозы репаглинида и осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
β-Адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременное применение циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (все эти препараты являются субстратами изофермента CYP3A4) с репаглинидом не оказывало значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.
Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в стабильном состоянии при применении у здоровых добровольцев. Таким образом, нет необходимости в коррекции доз этих лекарственных препаратов при их совместном применении с репаглинидом.
Следующие вещества могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида: пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, производные тиазида, глюкокортикостероиды, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики.
Совместное применение пероралъных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя максимальные концентрации репаглинида достигаются раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, однако не может быть исключено его влияние на биодоступность этинилэстрадиола.
В связи с этим, в период применения или отмены этих препаратов, пациенты, которые уже получают репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушений гликемического контроля. Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии, физических упражнений и уменьшения массы тела.
Поскольку репаглинид является препаратом, стимулирующим секрецию инсулина, он может вызывать гипогликемию. При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается.
У пациента с достигнутой стабилизацией сахарного диабета с помощью какого-либо гипогликемического препарата воздействие какого-либо стрессорного фактора, например, лихорадки, травмы, инфекции, или хирургического вмешательства может привести к ухудшению контроля гликемии.
В таких случаях может потребоваться отмена репаглинида и временное назначение инсулинотерапии.
Гипогликемический эффект пероральных гипогликемических препаратов у многих пациентов со временем ослабевает. Это может быть обусловлено как прогрессированием тяжести течения сахарного диабета, так и ослаблением ответа на препарат. Данный феномен известен как «вторичная резистентность», и его следует отличать от «первичной резистентности», при которой препарат оказывается неэффективен у конкретного пациента уже при первом назначении.
Перед тем, как расценивать ситуацию у пациента как «вторичную резистентность», следует произвести коррекцию дозы, а также проверить точность выполнения пациентом рекомендаций по диете и физическим нагрузкам.
У пациентов с истощением, а также у пациентов, получающих неполноценное питание, необходима осторожность при выборе начальной и поддерживающей дозы, и ее титрации, во избежание гипогликемических реакций (См. раздел «»).
Отдельные клинические исследования с участием пациентов моложе 18 и старше 75 лет не проводились.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Назначение обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени может приводить к более высоким концентрациям репаглинида и его метаболитов в плазме, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
В связи с этим, репаглинид не следует назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (См. раздел «»), а пациентам с прочими нарушениями функции печени репаглинид следует назначать с осторожностью. Чтобы в полной мере оценить ответ на терапию, следует удлинить интервалы между коррекциями дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность. Хотя выявляется лишь слабая связь между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина, общий клиренс препаратов в плазме у пациентов с тяжелым поражением почек снижается. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом и поражением почек чувствительность к инсулину повышена, подбор дозы таким пациентам следует производить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

Таблетки 0,5; 1; 2 мг.
По 15 таблеток в блистерную упаковку из фольги алюминиевой с обеих сторон. По 2 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Список Б. В недоступном для детей месте. В сухом месте при температуре 15–25 °С.

5 лет.
Не использовать после истечения срока годности.

По рецепту врача

Ново Нордиск А/С DK-2880 Багсваерд, Дания

Представительство
Ново Нордиск А/С
119330, Москва,
Ломоносовский проспект, 38, офис 11.

НовоНорм® — торговая марка, являющаяся собственностью Ново Нордиск А/С, Дания.

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *