Фторурацил инструкция по применению

Фторурацил

Состав

Раствор — фторурацил, едкий натр, вода стерильная.

Форма выпуска

5% водный раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения в ампулах по 5 мл в картонной упаковке №10 или флаконе (концентрат для приготовления раствора) по 10 мл.

Фармакологическое действие

Цитостатическое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Препарат является антиметаболитом Урацила. Механизм действия обусловлен нарушением процесса синтеза ДНК (продуцированием структурно несовершенной РНК), что выражается угнетением процесса деления опухолевых клеток. Концентрация препарата через несколько часов после его введения в опухолевой ткани значительно превышает аналогичный показатель в здоровой ткани.

Фармакокинетика

Препарат быстро распределяется и биотрансформируется в опухолевых тканях, костном мозге, слизистой кишечника, печени. Проникает через ГБ, попадая в ткани и спинномозговую жидкость головного мозга. Период полувыведения зависит от дозы и варьирует в пределах 8-22 минут. Метаболизируется, главным образом, в печени с образованием метаболитов, не обладающих активностью. Препарат в неизмененном виде выводится почками (около 20%) и через дыхательные пути (60-80%) в форме СО2, незначительно выделяется с желчью. Период выведения составляет 6 часов, при этом, в течение первого часа выводится 90%.

Показания к применению

  • Рак молочной железы.
  • Рак лёгкого, в том числе и с метастазами, опухоли поджелудочной железы, рак яичников.
  • Злокачественные опухоли толстого кишечника и прямой кишки.
  • Рак желудка: рецидивы и метастазы рака желудка, неоперабельные формы.
  • Лечение предраковых состояний и новообразований незначительного размера.
  • Лечение ногтей (псориаз, онихолизис), заболеваний кожи.

Противопоказания

Гиперчувствительность к Фторурацилу, тяжёлое состояние больного, терминальные стадии онкологического заболевания, выраженная белковая недостаточность, лейкопения и тромбоцитопения, кахексия, язва желудка, язвенный колит, заболевания печени и почек с выраженным нарушением функций, лактация, беременность, обширные или множественные метастазы в костный мозг.

Не рекомендуется вводить препарат раньше одного месяца после полостных хирургических операций, химической и лучевой терапии.

Побочные действия

  • Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, изъязвление и воспаление слизистых оболочек ЖКТ, изжога и нарушение функции печени, изменение вкуса;
  • кожная сыпь, гиперемия кожи ладоней, дерматит, крапивница, бронхоспазм; нейтропения, лейкопения, анемия;
  • аритмии, сердечная недостаточность, ишемия, боли в области сердца;
  • головная боль, дезориентация, спутанность сознания, чувствительности;
  • катаракта, избыточное слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения;
  • гиперпигментация кожи, фотосенсибилизация, трещины кожи;
  • носовое кровотечение, развитие вторичных инфекционных поражений, одышка, кашель, тромбофлебит в месте введения.

Фторурацил, инструкция по применению

Препарат вводят внутривенно (капельно или струйно), внутриполостно и внутриартериально и в виде 5% мази. Фторурацил является составным компонентом множества схем химиотерапевтического лечения. Выбор режима, путей введения препарата и доз решаются в каждом индивидуальном случае.

Рекомендуются следующие режимы введения и дозы препарата:

  • ежедневно 12-13,5 мг/кг в течение 3-5 дней, перерыв между курсами один месяц;
  • 15 мг/кг один раз в неделю, длительность — 6-10 доз;
  • 1 г/м2/сутки капельно внутривенно в течение 3- 4 суток.

Доза Фторурацила при сочетанном применении с Кальция Фолинатом должна быть снижена на 25-30%.

Передозировка

Симптомы передозировки: тошнота, диарея, рвота, желудочное кровотечение, в крови — лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Специфического лечения нет, проводится симптоматическая терапия с постоянным контролем функции кроветворения на протяжении не менее месяца.

Взаимодействие

Фторурацил нельзя применять совместно, а так же после лечения сульфаниламидными препаратами и Фенилбутазоном.

Токсический и терапевтический эффекты Фторурацила возрастают при одновременном назначении с Кальция фолинатом.

Комбинации препарата с альфа интерфероном и другими цитостатиками усиливают противоопухолевое и токсическое действие Фторурацила.

Гризеофульвин, Изониазид, Дисульфирам, Хлордиазепоксид, усиливают активность препарата.

В связи с подавлением иммунитета больного при лечении Фторурацилом, вакцинацию необходимо проводить через определенный интервал (3-12 месяцев).

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

В темном месте при температуре не выше 15-20 °C.

Срок годности

2 года.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги, совпадающие по активным компонентам — Флурокс, Фторолек, Фивофлу, Флюоро-урацил. Эфурикс, Эфодис, Флуороплекс, Квероплекс, Флурил, Эфудикс.

Отзывы о Фторурациле

Отзывы о препарате различные. Некоторые пациенты отмечают его высокую эффективность, но, при этом, его прием часто сопровождается тошнотой, сильной и частой рвотой, головной болью, повышением АД.

Цена Фторурацила, где купить

Цена препарата варьирует в широких пределах и зависит от производителя. Так, Фторурацил Эбеве (Австрия) 250 мг ампулы по 5 мл №5 стоит в среднем 3990 рублей, в дозировке 50 мг №5 —300 рублей. Купить Фторурацил можно в большинстве аптек Москвы и других городов.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия
  • Интернет-аптеки УкраиныУкраина

ЛюксФарма* специальное предложение

  • Фторурацил (5-Фторурацил) Эбеве 500мг/10мл фл 5шт 7990 руб.заказать

показать еще

Аптека24

ПаниАптека

  • 5-Фторурацил инфузия 5-фторурацил концентрат флакон 500мг 10мл N1 Австрия , Ebewe Pharma 118 грн.заказать
  • 5-Фторурацил инфузия 5-фторурацил конц инф.фл. 1000мг/20мл N1 Австрия , Ebewe Pharma 547 грн.заказать

показать еще

5-фторурацил (5-фторурацил-эбеве, 5-ФУ)

МНН: фторурацил (fluorouracil)
Код АТС: L01BC02

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антиметаболит.

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Дозировки

амп.250мг/5мл №5

Амп. 500мг/10мл № 5
фл. 250мг/5мл №1;
фл. 500мг/10мл №1;
фл. 1000мг/20мл №1;
фл. 5000мг/100мл №1

СОСТАВ
1 мл раствора содержит:
Активное вещество
: фторурацил 50 мг
Вспомогательные вещества:

гидроксид натрия, вода для инъекций

ОПИСАНИЕ

Прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор свободный от механических включений.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика

Фторурацил — антиметаболит урацила. Механизм действия обусловлен превращением препарата в тканях в активный метаболит фторуридинмонофосфат, который является конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление опухолевых клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Фармакокинетика

После внутривенного введения препарат быстро биотрансформируется и распределяется в опухолевых тканях, слизистой оболочке кишечника, костном мозге, печени и других тканях. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% — через дыхательные пути в форме СО2, незначительное количество выделяется с желчью.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак полового члена, карциноид.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата.
  • Беременность и кормление грудью.
  • Выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, стоматит, изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, псевдомембранозный энтероколит.

С осторожностью:

почечная и/или печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Препарат вводят внутривенно струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно

Рекомендуются следующие дозы и режимы:

  • 500 мг/м2 или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами — 4 недели;
  • 600 мг/м2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;
  • 600 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками;
  • 1 г/м2/сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течение 96-120 часов;

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, редко — тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения.
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, воспаление и/или изъязвление слизистых оболочек ЖКТ (в т.ч. стоматит), диарея, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, изжога и изменение вкуса, нарушение функции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — боли в области сердца, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: редко — мозжечковая атаксия, нарушение чувствительности, дезориентация, спутанность сознания, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль.
Со стороны органов чувств: раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков (10%-25%), светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.
Со стороны репродуктивной системы: обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (редко), гиперпигментация кожи, сухость и трещины кожи, телеангиоэктазии, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и отека); изменение и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация.
Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).
Прочие: лихорадка (редко), тромбофлебит в месте введения, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, слабость, развитие вторичных инфекций.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Признаки и симптомы передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, язвенный стоматит и желудочное кровотечение; угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз). При передозировке следует контролировать функцию кроветворения больных в течение не менее чем 4 недель. При возникновении нарушений проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот к фторурацилу не известен.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИКальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Применение в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила. При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома. Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией фенилбутазоном и сульфаниламидами. Хлордиазепоксид, дисульфирам. гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность 5 фторурацила. В связи с тем, что при лечении фторурацилом возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время после окончания лечения фторурацилом: интервал варьирует от 3 мес. до 1 года.
УПРАВЛЕНИЕ ТРАНСПОРТНЫМ СРЕДСТВОМ
Побочные эффекты, обусловленные приемом фторурацила. могут отрицательно повлиять на управление автотранспортным средством.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов. Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты. В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобин, активность «печеночных» проб и уровень билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
ФОРМА ВЫПУСКА
В ампулах (бесцветных) или во флаконах коричневого стекла по 250 мг/5 мл, 500 мг/10 мл, 1000 мг/20 мл и 5000 мг/100 мл. По 1 флакону или 5 ампул в картонной упаковке с прилагаемой инструкцией по применению.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Примечание: В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60°С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры. Хранить в недоступном для детей месте!
СРОК ГОДНОСТИ
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.

Производитель:
Эбеве Фарма, Австрия
Московское Представительство
127055 Россия, г. Москва
Бутырский вал д.68\70 офис 61

Двенадцать недель длительной венозной инфузии фторурацила (5-FU) столь же эффективны, как 6 месяцев болюса 5-FU и фолиновой кислоты в качестве адъювантной терапии при колоректальном раке

Около 1 миллиона новых случаев колоректального рака было диагностировано во всем мире в год, когда 500 000 пациентов умирали от этой болезни в 2000 году (Ferlay et al, 2001). Несмотря на потенциально лечебную операцию, почти у 40% пациентов по-прежнему наблюдается рецидив заболевания, приводящий к значительной заболеваемости или смертности.

Ряд рандомизированных клинических исследований, проведенных в течение последних двух десятилетий, установил роль адъювантной терапии на узкоположительном раке толстой кишки Dukes’C (этап III). Зрелые результаты исследования в США Intergroup 0035 показали 40% -ное сокращение рецидива и 33% -ное снижение смертности (Moertel et al, 1990, 1995). Это привело к тому, что Национальный конгресс по консенсусу в области здравоохранения рекомендовал использовать 5-фторурацил (5-FU) / левамизол в течение 12 месяцев в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки стадии III (NIH Consensus Conference, 1990). Эффективность 5-FU и фолиновой кислоты (FA) в качестве адъювантной терапии была подтверждена в исследованиях Intergroup-0085, NSABP C-03 и IMPACT-1 (Wolmark et al, 1993; International Multicentre Pooled Analysis для исследований рака толстой кишки (IMPACT) исследователи, 1995; O’Connell et al, 1997). Кроме того, не было никакого вредного воздействия на выживание при сокращении продолжительности лечения от 12 до 6 месяцев (O’Connell et al, 1998). Роль адъювантной терапии при раке толстой кишки Dukes B (стадия II) остается противоречивой с противоречивыми доказательствами и отсутствием международного консенсуса (международный многоцентровый анализ анализов рака толстой кишки B2 (IMPACT B2), 1999 год, Mamounas et al, 1999; Taal et al, 2001).

Было показано, что адъювантная химиотерапия используется при раке прямой кишки герпеса и В, и, как было показано, улучшает выживаемость по сравнению с одной только хирургией (Fisher et al, 1988), а также эффективность адъювантной 5-FU / FA при раке прямой кишки (Wolmark et al., 2000; Tepper et al, 2002). Несмотря на то, что наблюдается значительное снижение локального рецидива, послеоперационная лучевая терапия не влияет на выживаемость — это подтверждается в недавнем метаанализе (Colorectal Cancer Collarborative Group, 2001). Радиотерапия (RT) часто используется в сочетании с химиотерапией при раке прямой кишки. В то время как послеоперационная химиолучевая терапия продемонстрировала превосходную выживаемость по сравнению с хирургией (Gastrointestinal Tumor Study Group, 1985; Douglass Jr et al, 1986) или одиночной лучевой терапией (Krook et al, 1991), преимущество выживаемости не было продемонстрировано по сравнению с одной только химиотерапией ( Группа исследования опухолей желудочно-кишечного тракта, 1985; Wolmark et al., 2000).

Две дозы болюса 5-FU / FA — режим клиники Майо (5-FU 425 мг м-2 и ФА 20 мг м-2 дня 1-5 каждые 4 недели в течение шести циклов) или режим Roswell Park (5-FU 500 мг м-2 и FA 500 мг м-2 еженедельно × 6 каждые 8 ​​недель в течение трех-четырех циклов) — были широко приняты в качестве эталонной адъювантной терапии рака толстой кишки. Показано, что длительная внутривенная инфузия 5-FU (PVI 5-FU) приводит к более высокой скорости ответа и более низкой гематологической токсичности по сравнению с болюсной инъекцией у пациентов с прогрессирующим колоректальным раком (Lokich et al, 1989). В метаанализе шести рандомизированных исследований длительная инфузия 5-FU приводила к меньшей гематологической токсичности и небольшому, но статистически значимому преимуществу для выживаемости по сравнению с болюсным режимом (Meta-analysis Group In Cancer, 1998), тем самым обеспечивая обоснование для исследования инфузивных 5-FU в качестве адъювантной терапии. Кроме того, показано, что использование PVI 5-FU во время облучения улучшает выживаемость по сравнению с болюсом 5-FU при ректальном раке (O’Connell et al, 1994). В этом проспективном рандомизированном исследовании мы сравнили эффективность PVI 5-FU против болюса 5-FU / FA в качестве адъювантной терапии у пациентов с потенциально лечебным резецированным колоректальным раком. Продолжительность химиотерапии в руке PVI-5-FU была сокращена до 12 недель, так как она по-прежнему вдвое превышает общую предполагаемую дозу дозы 5-FU по сравнению с болюсным расписанием (25,2 против 12,75 г м-2 соответственно). Более того, в опубликованной литературе наибольшее улучшение выживаемости было отмечено в исследованиях, в которых была запланирована наибольшая доза 5-ФУ, особенно в течение первых 3 месяцев (Zalcberg et al, 1996).

Пациенты были введены в исследование в течение 12 недель после лечебно-режущей резекции аденокарцином герцога B или C толстой кишки или прямой кишки, при условии, что не было обнаружено признаков метастатического заболевания, которое оценивалось по результатам послеоперационной оценки радиологического и карциноэмбрионального антигена (CEA). Хирургические образцы или репрезентативные слайды были проанализированы в отделе гистопатологии в центрах-участницах для подтверждения статуса опухоли и статуса края резекции. Границы периферической резекции должны были быть ясными по меньшей мере на 1 мм у пациентов с раком прямой кишки. Опухоли были классифицированы как ректальные, если они возникли ниже перитонеального отражения или были в пределах 12 см от анального края. Пациенты с гистопатологически подтвержденным распространением опухоли в смежные органы имели право на удаление всех опухолей, а поля резекции были подтверждены как четкие. Пациенты должны были обладать адекватным костным мозгом, функцией почек и печени и не иметь одновременно тяжелой или опасной для жизни болезни. Предоперационная РТ была разрешена у пациентов с раком прямой кишки.

Участвующие пациенты дали письменное информированное согласие до того, как они вошли в исследование. Протокол был одобрен Комитетом по научной и исследовательской этике учреждений, принимающих участие, а также Многоцентровым комитетом по этике научных исследований в Северной Темзе.

Подробная информация о всех подходящих пациентах была направлена ​​в офис диспетчера данных в больнице Королевского Марсдена, графство Суррей, Великобритания для проверки критериев приемлемости. Затем пациенты были случайным образом назначены независимым отделением рандомизации либо в болюс 5-FU / FA, либо PVI 5-FU в 1: 1, используя случайные перестановленные блоки. Рандомизация была стратифицирована лечебным центром и в случаях рака прямой кишки, независимо от того, был ли предоставлен предоперационный РТ.

Пациенты были случайным образом распределены на одно из следующих видов лечения:

1. Только 5-фторурацил за счет длительной венозной инфузии (PVI 5-FU). Это вводили через кожный тоннелированный центральный венозный катетер, помещенный в подключичную вену (линия Хикмана). Варфарин (1 мг день-1) вводили для предотвращения тромбоза катетера. 5-фторурацил вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 300 мг м-2 в день-1 с использованием переносного насоса в течение 12 недель.

2. Прерывистый болюс 5-FU и фолиновая кислота (5-FU / FA). Фолиевую кислоту в дозе 20 мг м-2 в день вводили в виде внутривенной инъекции болюса с последующей болюсной инъекцией 5-ФУ в дозе 425 мг м-2 в течение пяти последовательных дней, повторяли каждые 28 дней для общего из 6 циклов. В 1998 году в протокол были внесены поправки, чтобы исходная доза болюса 5-ФУ была уменьшена до 370 мг м-2 для пациентов в возрасте старше 70 лет.

В этом исследовании пациенты с ректальным раком обычно не лечились комбинированной терапией модальности. Добавление адъювантной радиотерапии было специально зарезервировано для тех пациентов с высоким риском локаторной недостаточности (опухоли T4). Послеоперационная лучевая терапия была поставлена ​​как 45 Гр в 25 фракциях в таз с усилением 5,4 Гр в трех фракциях к опухоли. Облучение было начато с 4-го цикла болюсной терапии или после завершения 12 недель PVI 5-FU, которое продолжалось при уменьшенной дозе 200 мг м-2 до завершения лучевой терапии. Для пациентов в группе 5-FU / FA модификация дозы заключалась в уменьшении 5-FU на 75 мг м-2 в день-1 и укорочении продолжительности до 4 дней, начиная с 4-го цикла. Цикл 5 был поставлен во время лучевой терапии, а цикл 6 был поставлен после завершения лучевой терапии.

Побочные эффекты были оценены в соответствии с критериями общей токсичности для Национального института рака. Нехаматологическая токсичность 1-й степени была обработана следующим образом: диарея-кодеин-фосфат 30-60 мг п.о. qds, стоматит-сукральфат 1 г qds и подошвенно-пальматная эритема-пиридоксин 50 мг п.о. Лобов. Если симптомы не улучшились, эти меры или токсичность были выше уровня 2 в начале, инфузия 5-FU была приостановлена ​​до тех пор, пока не была устранена токсичность (обычно 7-10 дней). В руке PVI 5-FU доза уменьшалась до 50, 100 и 150 мг м-2 для токсичности классов 2, 3 и 4 соответственно. В 5-FU / FA рука, 5-FU доза сокращения 25, 50 и 50% полной дозы были сделаны для 2, 3 и 4 неамматологических токсичности, соответственно. Кроме того, если уровень белого крови составлял 2 недель, все последующие 5-FU-лечение будут назначаться при 50% полной дозы. Для снижения токсичности для FA не производилось снижение дозы.

Для оценки QOL пациентов, проходящих химиотерапию, использовался многомерный опросник по вопросам здоровья от Европейской организации исследований и лечения рака (EORTC QLQ-C30). Оценка проводилась в соответствии с рекомендациями, представленными группой EORTC QOL, с использованием стандартизованных процедур. Оценки измерялись еженедельно в первый месяц лечения, а затем с ежемесячными интервалами.

После завершения химиотерапии пациенты наблюдались каждые 3 месяца до 1 года с начала химиотерапии, а затем шесть месяцев. В каждом клиническом визите оценивался карциноэмбриональный антиген. Повторная оценка компьютерной томографии проводилась через 12 и 24 месяца после начала химиотерапии. Колоноскопия проводилась через 12 месяцев после начала химиотерапии.

Цель начисления была установлена ​​у 716 пациентов, которая была рассчитана для определения минимального улучшения выживаемости пациентов с 60 до 70% после 5 лет наблюдения (358 пациентов на руку для обеспечения по меньшей мере 80% мощности в двухстороннем тесте α = 5%). Первичной конечной точкой в ​​этом исследовании была смерть от любой причины. Вторичными конечными точками были выживаемость без рецидива (RFS), токсичность и QOL. Для RFS событие было определено как рецидив рака или второй первичной опухоли. Приемлемые пациенты анализировались путем намерения лечить.

Выживаемость и длительность безрецидивного интервала оценивали по методу предельного уровня продукта Каплана-Мейера (Kaplan and Meier, 1958), а сравнительные исследования сравнивались с использованием теста рангового теста (Peto and Peto, 1972). Лечение токсичности в двух руках сравнивали с использованием теста χ2. Изменения в показателях QOL от базовой линии сравнивались для двух видов оружия, используя непараметрический тест Манна-Уитни.

Одномерный анализ был стратифицирован центром лечения и выполнен с использованием теста логарифмического ранжирования для определения характеристик, прогнозирующих выживаемость. Прогностическими факторами, проанализированными для эффекта, были статус работоспособности, возраст, пол, место первичной опухоли, лечение и дифференциация опухоли. Многомерный анализ выживаемости проводился с использованием модели пропорциональных рисков Кокса (Cox and Oakes, 1984) и корректировался по всем вышеперечисленным прогностическим факторам.

Всего было рандомизировано 716 пациентов с колоректальным раком из семи онкологических центров в Великобритании. В общей сложности 24 пациента (3,4%) были неприемлемы в основном (20 из 24) в результате либо неожиданного метастатического заболевания, либо положительного поля при анализе; 10 были выделены для 5-FU / FA и 14 для PVI 5-FU (Рисунок 1Настроение 1Триальный профиль.

Характеристики предварительной обработки пациентов приведены в таблице 1Таблица 1 Характеристики пациентов, имеющих право на лечение (%)

Цифры в круглых скобках обозначают проценты пациентов, кроме возрастного диапазона.

Как часть протокола исследования.

Этот анализ был проведен при завершении начисления, когда средняя продолжительность наблюдения составила 19,8 месяца (диапазон 0-70) и 77 пациентов умерли (11%). Рисунок 2 Рисунок 2Всего выживания.

Соотношение рисков (HR) для этапа Dukes выражается как Dukes ‘C over B; следовательно, у всех пациентов опухоли Dukes C имеют в 2.052 раза более высокий риск смерти по сравнению с опухолями Dukes B. HR для руки лечения выражается как 5-FU / FA над PVI 5-FU; следовательно, при раке прямой кишки, 5-FU / FA рука имеет в 2.254 раза более высокий риск смерти по сравнению с PVI 5-FU.

В общей сложности 88 (19%) пациентов с раком толстой кишки и 45 (21%) пациентов с ректальным раком рецидивировали. Рисунок 3 Рисунок 3 Безрецидивная выживаемость.

Меньше рецидивов у пациентов с герпесом Dukes B, обработанным PVI 5-FU (P = 0,028), в то время как разница между рецидивом между лечащими руками не наблюдалась у пациентов с раком Dukes C (P = 0,33). Рецидивы были значительно меньше у пациентов с ректальным раком, обработанным PVI 5-FU (P = 0,007).

При многофакторном анализе лечение 5-FU / FA было связано с худшим RFS (P = 0,043), но этот эффект оказался ограничен подгруппой пациентов с ректальным раком. Для этих пациентов 5-FU / FA-рука была 2,38 (95% ДИ: 1,27-4,45) раз более подвержена риску рецидива, чем в группе PVI 5-FU. Представление герцогов также являлось значительным прогностическим фактором для РФС (таблица 3Таблица 3Мультивариантный анализ для РФС

Соотношение рисков (HR) для этапа Dukes выражается как Dukes ‘C over B; следовательно, у всех пациентов опухоли Dukes C в 2,362 раза выше риск рецидива по сравнению с опухолями Dukes B. HR для руки лечения выражается как 5-FU / FA над PVI 5-FU; следовательно, при раке прямой кишки 5-FU / FA-рука имеет риск рецидива в 2,38 раза выше, чем у PVI 5-FU.

В этом исследовании не было смертей от химиотерапии. Таблица 4Таблица 4Указания токсичности классов 3 и 4

Класс 2.

Данные о побочных эффектах, связанных с линиями Хикмана, были доступны для 342 вставленных строк. Серьезные осложнения были нечастыми, в том числе пневмоторакс (n = 2, 0,6%) септицемия (n = 4, 1,2%) и тромботические осложнения (n = 25,7%). Самой часто сообщаемой проблемой была поверхностная кожная инфекция на участке ввода линии, которая затронула 24% линий Хикмана. Другие проблемы состояли из боли от места входа в линию, плеча, руки, спины или сундука, о чем сообщалось в 42 случаях (12%). Только 9% пациентов подверглись удалению и пересылке их линий Хикмана.

Средняя плановая доза 5-FU на пациента составляла 12 750 и 25 200 мг м-2 для пациентов с 5-FU / FA и PVI 5-FU соответственно. Во многом, как следствие снижения дозы и задержек, вызванных токсичностью, пациенты в группе болюсного лечения получали в среднем 74% от их предполагаемой дозы, тогда как в группе PVI получали 90% от предполагаемой дозы (Р

На исходном уровне не было различий в глобальных показателях QOL между пациентами, рандомизированными либо на 5-FU / FA, либо на PVI 5-FU (72,0 против 73,2, соответственно, P = 0,473, Рисунок 4 Рисунок 4Глобальные показатели QOL (сплошная линия PVI 5-FU , пунктирная линия 5-FU / FA) EORTC Core 30 Глобальные показатели QOL с 95% доверительными интервалами. Fup yr: последующий год.

Данные этого проспективного рандомизированного исследования продемонстрировали эффективность 12-недельного PVI 5-FU в адъювантной обстановке и дали прямое сравнение токсичности этого лечения с стандартной болюсной схемой. Для выживания существует только 5,6% вероятность того, что PVI 5-FU уступает 5-FU / FA. Преимущество PVI 5-FU над 5-FU / FA отражается рядом параметров, включая токсичность и QOL. Кроме того, сокращение продолжительности лечения до 12 недель с использованием PVI 5-FU, по-видимому, не влияет на выживание в этой ситуации.

Предыдущие исследования, предназначенные для решения вопроса о продолжительности адъювантной химиотерапии, продемонстрировали, что 6 месяцев терапии обеспечивают эффект выживания, аналогичный выживанию 12 месяцев (O’Connell et al, 1998). Данные по выживанию из настоящего отчета получены на основе анализа, который был проведен, когда цель начисления была достигнута, и, следовательно, продолжительность наблюдения относительно коротка, а медиана — всего 19,8 месяца. Однако PVI 5-FU, получаемый в течение более 12 недель, влияет на выживаемость, что, по-видимому, вряд ли уступает тому, что достигается при введении 6 месяцев химиотерапии с помощью болюса 5-FU / FA. 3-летняя выживаемость 88% в группе PVI 5-FU соответствует данным двух других недавно опубликованных крупномасштабных исследований адъювантов, в которых была обработана сопоставимая популяция пациентов, то есть оба Dukes B и C и оба ободочной кишки и рака прямой кишки (QUASAR Collaborative Group, 2000; Taal et al, 2001).

Когда пациентов анализировали по месту первичной опухоли, подгруппа с ректальными опухолями, прошедшая лечение PVI 5-FU, имела значительно продолжительное время для рецидива и значительного общего снижения рецидива опухоли по сравнению с теми, кто получал стандартный режим (P = 0,043 ). Кроме того, наблюдалась тенденция к улучшению выживаемости (Р = 0,08). В этой группе количество пациентов, получавших либо предоперационную, либо послеоперационную лучевую терапию, было сбалансировано между двумя руками лечения. Эти результаты согласуются с результатами, полученными в исследовании Intergroup в США, в котором пациенты, получавшие PVI 5-FU во время облучения, улучшили RFS и общую выживаемость по сравнению с болюсом 5-FU (O’Connell et al, 1994). Хотя FA не использовался в болюсной 5-FU группе в этом исследовании Intergroup, нет никаких доказательств того, что комбинация болюса 5-FU / FA превосходит только 5-FU во время облучения (Tepper et al, 2002). Однако этот вывод в нашем исследовании основан на относительно небольшом числе событий и был результатом незапланированного анализа подгрупп. Чтобы подтвердить это первоначальное наблюдение, наше исследование было расширено для пациентов с ректальным раком.

Сообщалось о двух исследованиях, в которых сравнивалась длительная инфузия 5-ФУ с болюсным режимом 5-ФУ. Французское исследование, координируемое GERCOR (Groupe d’Etude et de Recherche Clinique en Oncologie Radiotherapies), сравнивало 2-недельный инфузионный 5-FU / FA с болюсом 5-FU / FA и вторую рандомизацию до 24 или 36 недель лечения. При приеме 905 пациентов лечение было менее токсичным в инфузированном 5-FU / FA-плече со значительно более низким уровнем заболеваемости 3 и 4 нейтропения, диареи и мукозита (P

Тем не менее, одна из критических проблем в испытаниях адъювантной терапии для больных раком заключается в том, стоит ли размер пособия на выживание уменьшить снижение QOL, вызванное неблагоприятными последствиями лечения. В исследовании Intergroup-0035, которое привело к рекомендации 1 года 5-FU и левамизола в качестве адъювантной терапии, 30% пациентов прекратили лечение преждевременно из-за токсичности с медианной терапией в течение 5 месяцев (Moertel et al, 1990) , Помимо потенциального воздействия токсичности, вызванной лечением, на QOL пациентов, существует пагубное влияние на фактическую дозу 5-FU, которая может быть доставлена. Результаты настоящего исследования показали, что более высокий уровень токсичности 3-4 степени, испытываемый пациентами на 5-FU / FA-плече, привел к тому, что только 74% предполагаемой дозы 5-FU были доставлены, а благоприятный профиль токсичности PVI 5-FU позволяет пациентам получать 90% предписанной дозы.

В предыдущем исследовании пациентов, получавших лечение метастатического заболевания, 30% из 560 катетеров потребовали преждевременного удаления из-за осложнений (Ray et al, 1996). Однако наши результаты показывают, что наиболее частыми осложнениями были незначительная поверхностная инфекция на участке ввода линии, а частота тромботических осложнений была относительно низкой — 7%. Только 9% пациентов потребовали изменения линии. Меньше изменений линии в этом исследовании, вероятно, возникло в результате более низкой частоты тромботических осложнений, ожидаемых для пациентов, проходящих терапию в условиях адъюванта, по сравнению с пациентами с распространенным заболеванием. Ограничения наличия постоянной линии и портативных электронных насосов не были связаны с отрицательным воздействием на QOL, которое было измерено в этом исследовании путем последовательной самооценки QOL. Используемые шкалы QOL выявили значительную разницу между двумя группами лечения в 2-недельный момент времени после начала лечения и благоприятствовали лечению PVI. После этого момента времени для обеих групп не наблюдалось различий во время лечения. Однако после прекращения лечения (в группе PVI 5-FU) через 12 недель снова появилась значительная разница в глобальных показателях QOL, эти показатели QOL улучшились до уровней выше исходных уровней для обеих групп лечения после завершения терапии, но были ранее для пациентов, получавших PVI 5-FU.

Оральные фторпиримидины обеспечивают длительное воздействие 5-FU при более низких пиковых концентрациях, чем те, которые наблюдаются при расписании болюса 5-FU, тем самым имитируя непрерывную инфузию 5-FU. Было показано, что они имеют сходную выживаемость с болюсом 5-FU / FA в условиях расширенной болезни и обеспечивают такой же благоприятный профиль токсичности, что и у PVI 5-FU (Hoff et al, 2001; Van Cutsem et al, 2001; Carmichael et al, 2002; Douillard et al, 2002). В двух испытаниях завершался набор, оценивающий капецитабин и UFT в качестве адъювантной терапии при раке толстой кишки, и если их эффективность доказана в условиях адъюванта, можно избежать заболеваемости и неудобств, связанных с центральными венозными катетерами и инфузионными насосами, необходимыми для непрерывной внутривенной инфузии 5-FU.

В заключение, это исследование продемонстрировало, что введение инфузированного 5-FU в качестве адъювантной терапии связано с меньшей острой токсичностью и меньшим ухудшением QOL, чем стандартное болюсное расписание. Кроме того, это было достигнуто без какого-либо очевидного отрицательного влияния на результат, и действительно, как представляется, улучшенный исход в группе пациентов с ректальным раком. Сокращение продолжительности лечения до 12 недель не было связано с каким-либо пагубным воздействием на эффективность инфузионного 5-FU.

Фторурацил (Fluorouracil)

  • Применение вещества Фторурацил
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Фторурацил
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Фторурацил
  • Особые указания
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Фторурацил

Латинское название вещества Фторурацил

Phthoruracilum (род. Phthoruracili)

Химическое название

5-Фтор-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион (и в виде натриевой соли)

Брутто-формула

C4H3FN2O2

Фармакологическая группа вещества Фторурацил

  • Антиметаболиты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C15 Злокачественное новообразование пищевода
  • C16 Злокачественное новообразование желудка
  • C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
  • C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
  • C22.0 Печеночноклеточный рак
  • C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
  • C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C51 Злокачественное новообразование вульвы
  • C53 Злокачественное новообразование шейки матки
  • C56 Злокачественное новообразование яичника
  • C60 Злокачественное новообразование полового члена
  • C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
  • C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
  • C74 Злокачественное новообразование надпочечника
  • C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи

Код CAS

51-21-8

Характеристика вещества Фторурацил

Антиметаболит группы структурных аналогов пиримидина. Белый или белый с характерным желтоватым оттенком кристаллический порошок. Мало растворим в воде, очень мало — в этаноле. Молекулярная масса — 130,08.

Фармакология

Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое.

Противоопухолевая активность обусловлена превращением фторурацила в тканях в активные метаболиты, в т.ч. 5-фтор–2′-дезоксиуридин–5-монофосфат и 5-фторуридина трифосфат. Действие 5-фтор–2′-дезоксиуридин–5-монофосфата связано с блокадой реакции метилирования дезоксиуридиловой кислоты и ее превращения в тимидиловую кислоту за счет ингибирования тимидилатсинтетазы, что приводит к дефициту тимидина и ингибированию синтеза ДНК. 5-фторуридина трифосфат встраивается в РНК вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

Легко проходит гистогематические барьеры, включая ГЭБ, и распределяется по тканям (опухоли, костный мозг, печень и др.) и жидкостям организма (спинномозговая, внеклеточная). Концентрация в опухолевой ткани через несколько часов после введения выше, чем в здоровой. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Катаболическое расщепление происходит преимущественно в печени (образуются неактивные продукты — углерода диоксид, мочевина и альфа-фтор-бета-аланин). При в/в введении T1/2 фторурацила из плазмы составляет примерно 16 мин (в диапазоне 8–20 мин), зависит от вводимой дозы. Выводится через дыхательные пути (60–80% в виде углерода диоксида) и почками (примерно 7–20% в неизмененном виде, 90% – в течение первого часа). Очень небольшое количество фторурацила может выделяться с желчью.

Обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью.

Высокие концентрации фторурацила вызывают онкогенные изменения в культивируемых эмбриональных клетках С3Н/10Т1/2 мышей. Оказывает мутагенное действие в отношении некоторых штаммов Salmonella typhimurium, включая штаммы ТА 1535, ТА 1537 ТА 1538, и штаммов Saccharomyces cerevisiae, но не влияет на штаммы ТА 92, ТА 98, ТА 100 Salmonella typhimurium. Положительный эффект отмечался в микроядерном тесте на мышах с использованием клеток костного мозга, in vitro в очень высоких концентрациях вызывал разрывы хромосом в фибробластах хомячка.

Оказывает обратимое токсическое действие на половые клетки. При внутрибрюшинном введении самцам крыс в дозах 125 или 250 мг/кг вызывал хромосомные аберрации и изменения структурной организации хромосом в сперматогониях. Ингибирование фторурацилом дифференцировки сперматогоний приводило к временному бесплодию. Однако в дозах до 80 мг/кг/сут фторурацил не вызывал никаких нарушений у линейных мышей, чувствительных к индукции аномалий головки сперматозоидов при воздействии ряда химических веществ с мутагенным и канцерогенным действием. У самок крыс фторурацил в дозе 25 или 50 мг/кг в неделю в течение 3 нед приводил к существенному снижению частоты фертильных спариваний, замедлению развития эмбрионов до и после имплантации оплодотворенной яйцеклетки, увеличению гибели эмбрионов до имплантации и вызывал хромосомные аномалии у этих эмбрионов. У самок кроликов вызывал умеренно выраженное индуцирующее действие в отношении деструкции зигот.

Сообщалось об одном случае множественных пороков развития у плода человека при применении фторурацила в течение I триместра беременности.

В исследованиях на мышах, крысах, хомячках показано тератогенное действие фторурацила (вызывал пороки развития, включая расщелины неба, дефекты скелета, аномалии придатков, деформирование лап и хвостов). У обезьян, получавших 40 мг/кг в разделенных дозах с 20-го по 24-й день беременности, тератогенного эффекта не отмечено. В опытах на крысах показано, что фторурацил проходит через плаценту и поступает в кровоток плода; применение фторурацила приводило к повышению резорбции плода и гибели эмбрионов. У беременных обезьян при введении фторурацила в дозах, превышавших 40 мг/кг, наблюдались выкидыши всех эмбрионов.

Применение вещества Фторурацил

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, первичный рак печени, рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, шейки матки, злокачественные опухоли головы и шеи, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Гиперчувствительность, терминальные стадии заболевания, кахексия, аплазия костного мозга (число лейкоцитов менее 5·109/л, количество тромбоцитов менее 100·109/л), стоматит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, выраженная функциональная недостаточность печени и почек, тяжелые системные инфекции (или угроза их развития), беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Фторурацил

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм, нарушение пространственной ориентации, спутанность сознания, эйфория, неврит зрительного нерва, нарушение зрения, фотофобия, катаракта, избыточное слезоотделение, стеноз слезных канальцев, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): лейкопения (обычно возникает через 9–14 дней после каждого курса, число лейкоцитов восстанавливается примерно через 30 дней), нейтропения (в т.ч. гемолитическая), тромбоцитопения, аритмия, стенокардия, ишемия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы: редко — пульмонит (кашель, одышка), бронхоспазм.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, изжога, мукозиты (язвенный стоматит, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, эзофагит, проктит), диарея, снижение аппетита, кровотечение из ЖКТ, нарушение функции печени.

Со стороны кожных покровов: сухость и трещины кожи; в отдельных случаях — алопеция (обратимая), частичная потеря ногтей, гиперпигментация в области ногтевого ложа и других частей тела, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, покраснением и опуханием), фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит (зуд и кожная сыпь, обычно на конечностях и менее часто на туловище), анафилактический шок.

Прочие: инфекции (обычно бессимптомные, менее часто — повышенная температура тела или озноб, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание), мышечная слабость, носовое кровотечение, азооспермия, аменорея, гиперурикемия.

Эффективность и/или токсичность фторурацила модулируют интерферон альфа−2а, метотрексат, кальция фолинат. Митомицин при длительном применении потенцирует возникновение гемолитико-уремического синдрома.

Препараты + лучевая терапия, вызывающие миелосупрессию, усиливают индуцируемую фторурацилом лейкопению и/или тромбоцитопению.

При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины; инактивированных вакцин — снижение выработки противовирусных антител.

При применении в рекомендуемых дозах возникновение передозировки маловероятно. Специфический антидот не известен.

Возможна повышенная чувствительность к препарату у людей с дефицитом фермента дегидропиримидиндегидрогеназы.

Пути введения

В/в, в/а, внутриполостно.

Меры предосторожности вещества Фторурацил

Применение фторурацила должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Больные должны находиться в условиях стационара по крайней мере во время первого курса лечения. Дополнительный курс фторурацила следует назначать только при разрешении токсичности после ранее проведенного курса.

Фторурацил рекомендуется исключительно для парентерального введения, не следует вводить интратекально из-за опасности нейротоксического действия.

Во время лечения кровь исследуют не реже 3 раз в неделю, при первых признаках угнетения кроветворения — ежедневно. При резком угнетении функции кроветворения переливают эритроцитарную массу, применяют стимуляторы кроветворения. Во время лечения назначают витамины (тиамин и др.); необходим тщательный уход за полостью рта.

После лучевой терапии или применения других противоопухолевых средств назначение фторурацила допустимо через 1–1,5 мес при условии полного восстановления картины крови. Не следует также назначать препарат ранее чем через 3–4 нед после сложных оперативных вмешательств. Не рекомендуется вводить препарат при обширных метастазах в костный мозг.

С осторожностью назначают пожилым больным (более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может потребовать снижения дозы).

Стоматологические вмешательства следует завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

Необходимо предусмотреть редукцию начальной дозы у пациентов с недостаточной функцией костного мозга, нарушением функции печени или почек. Следует соблюдать особую осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты, в т.ч. алкилирующие средства, или лучевую терапию в высоких дозах.

Поскольку нет данных о безопасности назначения в период беременности, у женщин с сохраненной детородной функцией следует использовать только в сочетании с адекватной контрацепцией.

Применение фторурацила немедленно прекращают при первых признаках осложнений: диарея, воспаление слизистой оболочки пищевода и глотки, изъязвление и кровотечение в ЖКТ, кровотечение любой другой локализации, выраженная лейкопения или быстрое снижение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов). При разрешении (исчезновении) побочных явлений лечение продолжают в более низкой дозе.

Особые меры предосторожности (отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, возможное переливание тромбоцитов и др.) необходимо соблюдать в случае развития тромбоцитопении. Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасная бритва, ножницы), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травма. В период лечения избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями.

Появление признаков угнетения функции костного мозга (необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже и др.) требуют немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; принимать каждый препарат в назначенное время.

При синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии можно назначать пиридоксин внутрь в дозе 100–150 мг/сут.

Особые указания

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Разведение фторурацила должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, ампул и остатка неиспользованного препарата.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Название Значение Индекса Вышковского ®
5-Фторурацил-Эбеве 0.0016
Фторурацила раствор для инъекций 5% 0.0007
Фторурацил 0.0007
Фторурацил-ЛЭНС® 0.0006
Фторурацил-Дарница 0.0003
Фторурацил-Тева 0.0002
Флуоро-урацил Рош 0.0001
Фивофлу 0.0001
Фторурацил-РОНЦ® 0.0001
Фторурацил-ДЕКО 0

Фторурацил: эффективный противоопухолевый препарат, инструкция и цены

Фторурацил относится к категории цитостатиков – противоопухолевых препаратов, эффективно подавляющих развитие злокачественных эпителиальных новообразований, чаще всего поражающих структуры кишечника, легких, желудка и поджелудочной железы.

Замечено, что фторурацил наиболее эффективен при терапии злокачественных новообразований органов ЖКТ; его применение в лечении случаев железистого рака оказывается гораздо менее результативным.

Состав, форма выпуска и условия хранения

Фторурацил выпускается:

  • В форме раствора для инъекций, представляющего собой совершенно прозрачную жидкость белого или чуть желтоватого цвета. Химический состав одного миллилитра готового 5% раствора содержит 50 мг активного действующего вещества (фторурацила), стерильную воду и едкий натр (гидроксид натрия) в качестве вспомогательных компонентов. Дозировка ампул с готовым раствором – 250 и 500 мг. В картонную пачку вкладывается комплект из пяти ампул.
  • В форме концентрата для приготовления лекарственного раствора, расфасованного во флаконы из темного стекла, закрытые резиновыми пробками, имеющими алюминиевую обкатку и защитные тефлоновые крышки. Дозировка препарата в данной лекарственной форме – 250, 500, 1000 и 5000 мг.
  • В виде 5% крема «5-фторурацил», упакованного в 20-граммовую тубу, вложенную в индивидуальную картонную пачку.

Учитывая принадлежность фторурацила к лекарственным препаратам списка А, место для его хранения должно быть недоступным для детей, темным, сухим и теплым. Срок годности препарата – 24 месяца.

Производитель

Фторурацил производится на специализированных предприятиях ведущих фармацевтических компаний, расположенных в разных уголках земного шара:

  • Препарат торговой марки «Фторурацил Эбеве» выпускается австрийской компанией Эбеве Фарма.
  • Лекарственное средство «Фторурацил Лэнс» является разработкой российского фармацевтического предприятия Лэнс-Фарм.
  • Препарат «Фторурацил-Дарница» производится на предприятиях российского ОАО «Новосибхимфарм» и украинского ЗАО «Фармакологическая компания Дарница».
  • Права на производство препарата «Фторурацил-Тева» принадлежат израильской фармацевтической компании Тева.

Фторурацил назначают при раке:

  • кожных покровов;
  • молочной железы;
  • желудка (в случае рецидива опухоли, ее метастазирования во внутренние органы или невозможности выполнения хирургической операции);
  • кишечника (при локализации опухолевого процесса в тканях толстой и прямой кишок);
  • мочевого пузыря;
  • поджелудочной железы;
  • яичников;
  • надпочечников;
  • пищевода;
  • вульвы;
  • матки;
  • предстательной железы;
  • шейки матки;
  • полового члена.

Фторурацил доказал свою эффективность в лечении:

  • различных предраковых состояний;
  • чешуйчатого лишая (псориаза);
  • злокачественных новообразований, локализующихся на лице, голове и шее;
  • ногтей (например, онихолизиса).

5% крем «5-фторурацил» назначают для лечения:

  • солнечного (актинического) кератоза – доброкачественного кожного заболевания, спровоцированного слишком долгим пребыванием на солнце или старением;
  • кондиломатоза вульвы;
  • карцином (базальноклеточных);
  • эпителиальных опухолей на коже;
  • кондилом влагалища и шейки матки;
  • папилломавирусной инфекции (ПВИ).

Фторурацил противопоказан:

  • женщинам, вынашивающим плод;
  • матерям, кормящим ребенка грудью;
  • при кровотечениях;
  • пациентам, в истории болезни которых зафиксированы аллергические реакции на данный препарат;
  • больным с обострившейся язвой двенадцатиперстной кишки и желудка;
  • при язвенном колите;
  • пациентам с тяжелой степени анемии;
  • при дефиците лейкоцитов (лейкопении) и тромбоцитов (тромбоцитопении) в каждой единице объема крови;
  • пациентам, страдающим тяжелыми инфекционными заболеваниями;
  • при выраженной белковой недостаточности, обусловленной целым рядом причин: нарушением всасывания белка в кишечнике, нарушением синтеза белков (вследствие хронических болезней печени) или повышенной потерей белка вместе с мочой;
  • больным с тяжелыми патологиями почек и печени;
  • при наличии состояний, имеющих повышенный риск возникновения кровотечений;
  • больным с множественными или обширными метастазами в ткани головного мозга;
  • при раковой кахексии (состоянии крайнего истощения организма);
  • пациентам, только что перенесшим хирургическую операцию или завершившим курс химио— или радиотерапии;
  • при терминальных стадиях рака, сопровождающихся патофункциональными изменениями в организме больного человека, неизбежно заканчивающимися нарастающей гибелью всех его тканей.

Попав в организм пациента, фторурацил быстро трансформируется в целый ряд биологически активных веществ – метаболитов, которые начинают накапливаться во внутренних структурах раковых клеток.

В начальных стадиях лечения выведение (медики называют его периодом полувыведения) препарата из организма пациента происходит в течение двадцати минут.

При продолжительном применении период полувыведения фторурацила составляет не менее двадцати часов, поскольку активные метаболиты имеют обыкновение скапливаться в тканях.

Выведение большей (до 80%) части препарата, трансформировавшегося в диоксид углерода, происходит через легкие; остатки (около 20%) лекарственного средства покидают человеческий организм через почки. Незначительное количество препарата может выводиться с желчью.

Преодолев ГЭБ (гематоэнцефалический барьер), фторурацил проникает в спинномозговую жидкость и в клетки головного мозга, после чего происходит его накопление во всех биологических жидкостях человеческого организма, в слизистых оболочках органов желудочно-кишечного тракта, в тканях костного мозга и печени.

Фторурацил является высокотоксичным веществом. У лабораторных животных (крыс и обезьян) большие концентрации препарата приводили к мутациям, множественным порокам развития и гибели эмбрионов, а также к выкидышам. Известен один случай многочисленных пороков развития у человеческого эмбриона в результате лечения фторурацилом беременной женщины в период первого триместра беременности.

Инструкция по применению Фторурацила

Препарат предназначен для внутриполостного, внутриартериального и внутривенного (струйно или путем медленной инфузии – через капельницу) введения, а также для наружного применения (в форме 5% мази).

Фторурацил – весьма востребованный составной компонент многочисленных схем химиотерапии.

Дозировка, схема лечения и пути введения медикаментозного препарата в каждом случае зависят от болезни и назначаются лечащим специалистом с учетом состояния больного человека.

Примерный список схем лечения фторурацилом выглядит так:

  • Препарат (в дозировке: 13 миллиграммов на один килограмм общей массы тела или 500 миллиграммов активного вещества на квадратный метр поверхности тела) вводят ежедневно на протяжении 3-5 дней. Через четыре недели возможно повторение курса.
  • Больной непрерывно – на протяжении 36-48 часов – лежит под капельницей (фторурацил вводится внутривенно, методом постоянной инфузии). Дозировка осуществляется из расчета: один грамм препарата на один квадратный метр площади тела.
  • Один раз в семь дней больному вводят фторурацил (из расчета 15 мг на один кг массы тела, но не более одного грамма за один раз). Полный курс такого лечения предусматривает прием 6-10 разовых доз препарата.
  • При включении фторурацила в схему комплексного лечения, предусматривающего применение других цитотоксических препаратов, осуществляют его внутривенное введение во время первого и восьмого дня от начала курса. Дозировка составляет шестьсот миллиграммов на один кв. метр поверхности тела.

Применение фторурацила может производиться только высококвалифицированным специалистом, имеющим солидный опыт использования цитостатических препаратов для терапии онкологических опухолей.

При лечении фторурацилом обязательно контролировать состояние крови.

Для этого пациент должен сдавать анализы (не реже трех раз на протяжении недели). Повторное применение фторурацила (если удалось восстановить клеточные характеристики состава крови) после терапии цитостатическими препаратами или после курса химиотерапии возможно лишь по прошествии шести недель.

Такую же паузу в лечении фторурацилом следует выдержать после выполнения сложной хирургической операции.

Если препарат применяют для терапии кондиломатоза, готовят лекарственное средство, состоящее из одной части раствора фторурацила, такого же количества дистиллированной воды и четырех частей димексида.

Приготовленную смесь используют для выполнения пятиминутных ванночек. Завершив процедуру, внутрь влагалища помещают тампон, пропитанный этим же раствором и держат в нем на протяжении часа. Продолжительность лечения составляет не менее двенадцати дней.

Побочное действие

Основным побочным действием фторурацила являются аллергические реакции, проявляющиеся в появлении:

  • крапивницы;
  • анафилактического шока;
  • сильного зуда и покраснения кожных покровов;
  • бронхиальных спазмов;
  • приступов тошноты и рвоты;
  • сбоев в работе печени;
  • выраженной крапивницы;
  • сильной диареи;
  • язвенного стоматита;
  • кровотечений из ЖКТ (проявляющихся кровавой рвотой и черным цветом каловых масс);
  • крови в моче.

Помимо этого в списке побочных эффектов фторурацила могут оказаться следующие состояния:

  • У больного могут наблюдаться светобоязнь и расстройства зрения, а также приступы сильных головных болей. Иногда одни пациенты погружаются в состояние эйфории, в то время как другие утрачивают способность ориентироваться в пространстве.
  • У некоторых пациентов, принимающих фторурацил, может наблюдаться усиленное слезотечение и нарушение вкуса. Осмотр таких больных может выявить наличие нистагма (непроизвольных и очень быстрых колебательных движений глазных яблок), воспаления зрительного нерва, дизартрии (затрудненной артикуляции). Иногда у них может развиться катаракта.
  • Побочное воздействие фторурацила на кожу может спровоцировать симптоматику дерматита, появление очагов гиперпигментации, подкожные кровоизлияния, выпадение волосяного покрова. Кожные покровы, став очень сухими, приобретают склонность к появлению трещин. Легкое покалывание в ступнях и кистях вскоре может смениться болью, появлением покраснения и отеков: это состояние называют ладонно-подошвенной эритродизестезией.
  • Побочное воздействие фторурацила на органы сердечно-сосудистой системы может спровоцировать ишемию миокарда, стенокардию, тромбофлебит.
  • Общий анализ крови может показать резкое снижение количества всех видов клеток (как известно, они представлены эритроцитами, лейкоцитами и тромбоцитами). Так же резко снижается и концентрация гемоглобина.
  • Прием фторурацила может спровоцировать временное нарушение репродуктивных функций человеческого организма (например, азооспермию – отсутствие сперматозоидов в эякуляте или аменорею – отсутствие месячных).

На передозировку препарата может указать появление:

  • приступов тошноты и рвоты;
  • язвенного стоматита;
  • количественных изменений в составе крови (агранулоцитоза, тромбоцитопении, эритроцитопении, лейкопении);
  • диареи.

Учитывая отсутствие антидота, лечение последствий передозировки сводится к устранению данной симптоматики с обязательным контролем количественных характеристик крови.

  • Применение фторурацила является противопоказанием к вакцинации живыми вакцинами принимающих его пациентов и проживающих вместе с ними родственников, поскольку действие препарата способно снизить выработку антител или ускорить распространение вирусов в организме больного человека. В результате действие вакцины не может быть полноценным.
  • В период лечения фторурацилом необходимо остерегаться контактов с людьми, страдающими инфекционными болезнями. Так же следует отказаться от занятий травмоопасными видами спорта и всячески избегать травмоопасных ситуаций.
  • Высокая токсичность фторурацила сопряжена с неизбежным угнетением процесса кроветворения. Этот эффект может наблюдаться и во время лечения, и через одну-две недели после завершения терапевтического курса.
  • Во время всего курса лечения необходим постоянный (как минимум три раза в неделю) контроль количественных характеристик периферической крови. При наличии первых признаков угнетения кроветворения анализы крови следует брать ежедневно. Резкое угнетение кроветворения является показанием к срочному переливанию лейкоцитарного концентрата и свежей крови, применению стимуляторов кроветворения и введению ударных доз витаминов. В схему терапии обязательно включают прием витаминов группы B.
  • Во время приема фторурацила гигиенический уход за полостью рта должен быть особенно тщательным.
  • Все стоматологические проблемы, связанные с удалением и лечением зубов, желательно решить до начала применения фторурацила, поскольку действие препарата может ухудшить заживление повреждений слизистых оболочек, спровоцировать появление повышенной кровоточивости, а также присоединение инфекции, чреватое развитием вирусного или инфекционного стоматита.
  • Приготовление раствора фторурацила требует большой осторожности и может выполняться только специально обученным медицинским персоналом в особом шкафу, оборудованном вытяжкой. На сотруднике при этом должен быть защитный костюм, одноразовые перчатки, защитные очки и маска. Использованные шприцы, иглы, ампулы и остатки неизрасходованного раствора подлежат уничтожению с соблюдением необходимых мер предосторожности.
  • Фторурацил несовместим с фенилбутазоном и препаратами сульфаниламидного ряда, поэтому его нельзя использовать ни в совместной с ними схеме лечения, ни применять после терапии данными лекарственными средствами.
  • Если фторурацил применяется с фолинатом кальция, его дозировку снижают на 30%, поскольку влияние этого средства способно усилить как лечебное, так и токсическое действие препарата.
  • Комбинирование фторурацила с цитостатическими препаратами и с альфа-интерфероном также усиливает оказываемый им противоопухолевый и токсический эффект.
  • Учитывая иммуноподавляющее действие фторурацила, вакцинацию пациента можно проводить не ранее чем через три месяца (а в некоторых случаях и через год) после окончания лечения этим препаратом.
  • Активность фторурацила возрастает при совместном применении его вместе с препаратами «Изониазид», «Хлордиазепоксид», «Гризеофульвин», «Дисульфирам».
  • Нежелательно включать фторурацил в одну терапевтическую схему с метронидазолом, поскольку этот препарат способен усилить его токсичность.
  • Чтобы не спровоцировать у пациента гемолитико-уремический синдром – системный недуг, угрожающий жизни пациента, не стоит длительно применять фторурацил совместно с митомицином.

Отзывы

Мария:

Моя мама (ей 75 лет) прошла через один курс химиотерапии этим препаратом. Побочный эффект проявился в постоянной тошноте, рвоте, повышенной температуре и сильной слабости. В лежачем положении она чувствовала себя более-менее сносно, а все попытки встать и выполнить самую несложную работу по дому заканчивались головокружением и тошнотой. Долго двигаться она не могла и почти все время проводила в постели. Аппетит совершенно отсутствовал. Даже от вида еды и жующих людей у нее начиналась тошнота.

Александр:

У меня диагностировали вторую стадию аденокарциномы сигмовидной кишки. Была выполнена резекция пораженного органа. Два месяца спустя обнаружили новообразование в печени. Результаты биопсии отправили на лабораторное исследование. Я прошел два курса химиотерапии фторурацилом. На протяжении обоих чувствовал себя удовлетворительно. На третий день после завершения второго курса у меня началась какая-то невероятная диарея. Все попытки закрепить стул заканчиваются сильной рвотой. Состояние мучительное, нормализовать состояние пока не удается. Очень прошу компетентных людей помочь советом, как справиться с диареей.

Цена по Москве

Средняя стоимость фторурацила (произведенного австрийской фармацевтической компанией Эбеве) в аптеках Москвы приведена в следующем списке:

  • Фторурацил (50 мг/мл), 1 флакон с раствором для инфузий емкостью 20 мл – 280 руб.
  • Фторурацил 250 мг в ампулах по 5 мл (5 штук) – 1250 руб.
  • Фторурацил 500 мг в ампулах по 10 мл (5 штук) – 2950 руб.

Аналоги Фторурацила

Аналогами фторурацила являются препараты:

  • «Тиогуанин»;
  • «5-фторурацил»;
  • «Фопурин»;
  • «Меркаптопурин»;
  • «Цитарабин».

Синонимы препарата

На полках современных аптек фторурацил представлен целым рядом лекарственных препаратов, зарегистрированных под торговыми марками:

Все эти названия являются синонимами одного и того же лекарственного средства.

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *