Флударабин инструкция по применению

  • русский
  • қазақша

Торговое название

Флударабин С.К.

Международное непатентованное название

Флударабин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество — флударабина фосфат 10 мг,

вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, магния стеарат, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон.

состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), макрогол-400.

Описание

Таблетки двояковыпуклые, покрытые оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пуриновые аналоги.

Код АТХ L01BB05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика флударабина (2F-ara-A) в плазме крови и моче

Фармакокинетика флударабина была изучена после внутривенного применения препарата путем быстрой инъекции ударной дозы и кратковременной инфузии, а также последующей длительной инфузии и затем пероральной дозы флударабина фосфата (2-фтор-aрa-AМФ).

Не было найдено четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективности лечения у больных раком.

Однако частота нейтропении и изменения гематокрита показали дозозависимый характер цитотоксического действия флударабина фосфата в виде угнетения гематопоэза.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), который в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2- фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови незначительная. Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом в организме собаки, обнаруживается только в человеческом организме в минимальных количествах.

После однократного введения 25 мг/м2 2-фтор-ара-АМФ больным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в течение 30 минут, средняя максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови достигала уровня 3,5-3,7 мкМ к окончанию инфузии. Соответствующие уровни флударабина (2-фтор-ара-А) после пятой дозы показали умеренную кумуляцию со средними максимальными уровнями 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В течение 5-дневного графика лечения уровень флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме увеличивался приблизительно в два раза. Но кумуляция флударабина (2-фтор-ара-А) после нескольких циклов лечения может не отмечаться.

После окончания инфузии наблюдалось трёхфазное снижение максимальной концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1-2 часа и терминальной – около 20 часов.

Данные показали высокую межиндивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального приема флударабина фосфата концентрация 2-фтор-ара-А в плазме и площади под кривой «концентрация-время» увеличивались в линейной зависимости от дозы, тогда как период полувыведения, плазменный клиренс и объемы распределения оставались постоянными вне зависимости от дозы.

После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови достигаются через 1-2 часа и составляют примерно 20-30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузии. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А находилась в пределах 50-65% после однократного и повторного приема и была такой же после приема раствора внутрь или в форме таблетки немедленного высвобождения.

После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (<10%) биодоступности (AUC), незначительное уменьшение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения максимальной концентрации (Tmax), а период полувыведения терминальной фазы не изменялся.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится в основном через почки. От 40 до 60% от введенной внутривенной дозы выделяется с мочой.

Исследование баланса массы у лабораторных животных с применением 3Н-2-фтор-ара-АМФ показало полное выведение с мочой веществ с радиоактивной меткой.

Особенности использования у отдельных групп пациентов

У лиц с нарушенной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы. Исследования in vitro с белками плазмы крови выявили отсутствие выраженной тенденции к связыванию 2-фтор-ара-А с белками.

Фармакокинетика флударабина трифосфата на клеточном уровне

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и затем частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдался в среднем к 4 часам и характеризовался значительными колебаниями от средней пиковой концентрации, составляющей около 20 мкМ. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках также была значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А, которая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубации, и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ.

Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Флударабин С.К. содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением синтеза белка.

Несмотря на то, что некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-ATФ еще недостаточно ясны, предполагается, что доминирующим фактором является действие на синтез ДНК, РНК и протеинов, способствующее задержке роста клеток. Кроме того, исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с ХЛЛ активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

— лечение В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов с достаточным резервом костного мозга

Терапия Флударабином С.К., как препаратом первой линии терапии, должна быть инициирована только у пациентов с прогрессирующим заболеванием на стадии III/IV по системе RAI (по системе Binet ‒ на стадии С) либо на стадии I/II по системе RAI (по системе Binet – на стадии A/B), когда у пациента наблюдаются симптомы болезни или признаки прогрессирующего заболевания.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Взрослые пациенты

Рекомендуемая доза составляет 40 мг флударабина фосфата/м2 поверхности тела один раз в сутки внутрь в течение 5 дней каждые 28 дней. Такая доза соответствует 1,6-кратной рекомендованной внутривенной дозе флударабина фосфата (25 мг/м2 поверхности тела в день).

Следующая таблица представляет собой руководство для определения количества принимаемых таблеток

Продолжительность лечения зависит от эффективности лечения и переносимости препарата. Флударабин С.К. следует принимать до достижения наилучшего эффекта (полная или частичная ремиссия, обычно 6 циклов) и после этого применение лекарственного средства должно быть прекращено.

Корректировка дозы в первом цикле лечения (начало лечения с применением препарата Флударабин С.К.) не рекомендуется (за исключением пациентов с нарушением функции почек).

Пациенты, проходящие лечение с применением препарата Флударабин С.К., должны находиться под постоянным контролем на предмет восприимчивости и токсичности. Индивидуальная доза должна быть тщательно откорректирована в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.

Если в начале последующего цикла количество клеток крови составит чрезмерно малое количество для того, чтобы принимать рекомендуемую дозу и если существует вероятность развития миелосупрессии, связанной с лечением, запланированный цикл лечения следует отложить, пока количество гранулоцитов не достигнет показателя выше 1,0×109/л, а количество тромбоцитов выше 100×109/л. Лечение может быть отложено не более, чем на две недели. Если количество гранулоцитов и тромбоцитов через две недели не восстановится, дозировка должна быть снижена в соответствии с указаниями, приведенными в следующей таблице.

Гранулоциты и/или тромбоциты

Доза флударабина фосфата

0,5-1,0

30 мг/м2/сутки

<0,5

20 мг/м2/сутки

Не следует снижать дозировку, если тромбоцитопения связана с заболеванием.

Если состояние пациента не изменится после двух циклов лечения, имеет место отсутствие или незначительная гематологическая токсичность, то может быть рассмотрен вопрос о необходимости применения больших доз флударабина фосфата в последующих циклах лечения.

Пациенты с нарушением функции почек

Следует проводить коррекцию дозы для пациентов со сниженной функцией почек. При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть снижена на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Лечение пероральной формой препарата Флударабин С.К. противопоказано при клиренсе креатинина <30 мл/мин (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Нет данных относительно лечения флударабином пациентов с нарушением функции печени. В отношении такой группы пациентов применение препарата Флударабин С.К. следует осуществлять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Так как существующие данные относительно применения флударабина пожилыми людьми (>75 лет) недостаточны, применение в данной возрастной группе должно осуществляться с осторожностью.

У пациентов старше 65 лет следует измерять клиренс креатинина.

Применение препарата в педиатрии

Безопасность и эффективность пероральной формы препарата для детей младше 18 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендован для применения у детей.

Способ применения

Препарат должен быть назначен квалифицированным врачом, имеющим опыт в противоопухолевой терапии.

Таблетки можно принимать как натощак, так и одновременно с приёмом пищи. Таблетки необходимо глотать целиком (не разжевывать и не разламывать), запивая водой.

Особые меры предосторожности при утилизации

Беременным сотрудникам не рекомендуются манипуляции с препаратом Флударабин С.К. При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Отходы могут быть утилизированы путем сжигания. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Очень часто (≥1/10)

  • инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч., вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония

  • нейтропения, тромбоцитопения и анемия

  • кашель

  • тошнота, рвота, диарея

  • повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость

Часто (≥1/100 до <1/10)

  • миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, в основном получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией

  • миелосупрессия

  • анорексия

  • периферическая нейропатия

  • нарушения зрения

  • стоматит

  • кожная сыпь

  • озноб, недомогание, отеки, мукозит, чувство дискомфорта

Не часто (≥1/1,000 до <1/100)

  • аутоиммунные нарушения (в т.ч., аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия, пузырчатка)

  • синдром распада опухоли (почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратная кристаллурия и гиперфосфатемия)

  • спутанность сознания

  • легочная токсичность, включая легочный фиброз, пневмонит, одышка

  • желудочно-кишечные кровотечения, аномальное нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы

Редко (≥1/10,000 до <1/1,000)

  • лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра)

  • возбуждение, судороги, кома

  • неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота

  • сердечная недостаточность, аритмия

  • рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

Постмаркетинговый опыт с неизвестной частотой

  • кровоизлияние в мозг

  • лейкоэнцефалопатия, острая токсическая энцефалопатия

  • обратимый лекоэнцефалопатический синдром

  • легочные кровотечения

  • геморрагический цистит

Репортирование подозреваемых побочных реакций

Важно репортирование о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

  • повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата

  • нарушение функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин

  • декомпенсированная гемолитическая анемия

  • пациенты с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом фермента LAPP-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

  • беременность и период лактации

  • детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Внутривенное введение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ приводило к неприемлемо высокой частоте летальных исходов из-за легочной токсичности. Поэтому применение препарата Флударабин С.К. в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность препарата Флударабин С.К. может быть снижена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

Во время использования флударабина в сочетании с цитарабином повышается внутриклеточная пиковая концентрация и внутриклеточное выделение Аra-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Аra-C в плазме и скорость элиминации Аra-CTP не изменяются.

Прием пищи одновременно c пероральной формой препарата не оказывал значительного влияния на фармакокинетические параметры.

Лечение препаратом Флударабин С.К. следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Миелосупрессия

Сообщалось о тяжелой миелосупрессии, в частности, анемии, тромбоцитопении и нейтропении у пациентов, получающих лечение флударабином. При терапии флударабином солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа гранулоцитов в среднем наблюдается на 13 день (от 3 до 25 дней) от начала лечения, тромбоцитов – в среднем на 16 день (от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения до начала лечения вследствие заболевания или как результат предварительной миелосупрессивной терапии.

Миелосупрессия может носить кумулятивный характер. Угнетение функции костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при терапии препаратом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Флударабина фосфат является антибластомным средством, которое может оказывать выраженное токсическое влияние. При применении препарата пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов.

При терапии препаратом Флударабин С.К. рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Сообщалось о нескольких случаях развития трехлинейной гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении колебалась в пределах от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченых пациентов.

Как и с другими цитотоксическими препаратами, следует проявлять осторожность с флударабина фосфатом, если рассматривается дальнейший отбор проб кроветворных стволовых клеток.

Аутоиммунные нарушения

Вне зависимости от наличия каких-либо аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с флударабином.

Больные, получающие лечение пероральной формой препарата Флударабин С.К., должны тщательно наблюдаться для выявления признаков гемолиза. В случае его обнаружения рекомендуется прекратить терапию препаратом Флударабин С.К. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при аутоиммунной гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Нейротоксичность

Эффекты длительного применения препарата Флударабин С.К. на центральную нервную систему неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении рекомендованной внутривенной дозы (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами.

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков неврологических эффектов.

Внутривенное введение флударабина в высоких дозах в исследованиях, проведенных с целью определения оптимальных доз у пациентов с острым лейкозом, сопровождалось тяжелыми неврологическими последствиями, включая слепоту, кому и смерть. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента получения последней дозы. Это тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы возникало у 36% пациентов, получавших препарат внутривенно в дозе, примерно в четыре раза превышающей (96 мг/м2/сут в течение 5-7 дней) рекомендуемые. У пациентов, получавших препарат в диапазоне доз, рекомендованных для лечения ХЛЛ, редко возникала тяжелая токсичность центральной нервной системы (кома, судороги и возбуждение) или нечасто спутанность сознания.

Прием препарата Флударабин С.К. может приводить к лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или обратимым лейкоэнцефалопатическим синдромам. Они могут возникать:

• при рекомендованной дозе

  • когда препарат Флударабин С.К. принимается после, или в комбинации с лекарственными препаратами, связанными с лейкоэнцефалопатией, острой токсической лейкоэнцефалопатией или обратимым лейкоэнцефалопатическим синдромом

  • когда препарат Флударабин С.К. назначается пациентам с другими факторами риска, такими как черепное или общее облучение, трансплантация кроветворных клеток, реакция «трансплантат против хозяина» (ТПХ), нарушение функции почек или печеночная энцефалопатия.

• при дозах выше, чем рекомендуемая доза

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или симптомы обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома могут сопровождаться головной болью, тошнотой и рвотой, судорогами, нарушением зрения, такие как потеря зрения, нарушением функции органов чувств и очаговой неврологической симптоматикой. В качестве дополнительных побочных эффектов могут быть оптический неврит и папиллит, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/ тетрапарез, мышечный спазм и недержание мочи.

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или симптомы обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома могут быть необратимыми, жизнеугрожающими или летальными. Каждый раз, когда подозреваются лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или симптомы обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, лечение флударабином необходимо прекратить. Следует проводить мониторинг пациентов и проводить сканирование головного мозга, предпочтительно с использованием МРТ. Если диагноз подтверждается, терапия флударабином должна быть окончательно прекращена.

Синдром распада опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ с большой опухолевой массой. Так как препарат Флударабин С.К. может вызывать ответную реакцию уже в первую неделю лечения, следует принять меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, включая возможную госпитализацию на период прохождения первого курса лечения.

Реакция «Трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против «хозяина»), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим, для минимизации рисков возникновения реакции ТПХ, обусловленной трансфузией пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Рак кожи

Сообщалось об усилении роста или внезапном обострении имеющегося рака кожи, также, как и развитие рака кожи у некоторых пациентов во время или после терапии флударабином.

Ослабленное состояние больного

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать препарат Флударабин С.К. с осторожностью и после тщательного анализа соотношения риск/польза. Особенно это касается пациентов с выраженным нарушением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе.

Нарушение функции почек

Показана корреляция общего клиренса основного метаболита плазмы 2-фтор-ара-А с клиренсом креатинина, что указывает на важность почечного пути экскреции для элиминации соединения. Пациенты со сниженной почечной функцией составляли в этом смысле группу риска (AUC 2F-аra-А). Существует ограниченное количество клинических данных относительно использования препарата у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 70 мл/мин).

Препарат Флударабин С.К. должен приниматься осторожно пациентами с почечной недостаточностью. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 30 до 70 мл/мин) доза должна быть уменьшена на 50%, и пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Лечение препаратом Флударабин С.К. противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин.

Пожилые люди

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у больных пожилого возраста (старше 75 лет), необходимо осторожно подходить к назначению препарата Флударабин С.К. таким пациентам.

У пациентов в возрасте 65 лет или старше клиренс креатинина должен быть оценен до начала лечения.

Беременность

Доклинические данные на крысах показали, что флударабин и/или метаболиты проникают через плаценту.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении препарата крысам и кроликам свидетельствуют об эмбриолетальном и тератогенном потенциале при терапевтических дозах.

Имеются очень ограниченные данные по применению флударабина у беременных женщин в первом триместре.

Препарат не должен использоваться во время беременности за исключением случаев крайней необходимости (то есть при возникновении ситуации, угрожающей жизни, при отсутствии альтернативного, более безопасного, доступного способа лечения без ущерба терапевтической пользе, в случае неизбежности лечения). Прием препарата может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Назначение препарата является возможным только в случае, когда потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода.

Женщины, принимающие препарат Флударабин С.К., должны избегать наступления беременности.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода.

Лактация

Отсутствуют данные о способности флударабина или его метаболитов проникать в грудное молоко у женщин. Вместе с тем, данные доклинических исследований подтверждают возможность проникновения флударабина и/или его метаболитов из крови матери в молоко. Ввиду возможности развития серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, препарат Флударабин С.К. противопоказан к применению в период кормления грудью

Контрацепция

Женщины детородного возраста или фертильные мужчины должны использовать эффективные меры контрацепции во время лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после его прекращения.

Вакцинация

Во время и после лечения препаратом Флударабин С.К. следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Варианты повторного лечения после первоначального лечения препаратом Флударабин С.К.

В случае отсутствия ответа на начальную терапию препаратом Флударабин С.К. следует избегать перехода на лечение хлорамбуцилом, поскольку большинство пациентов с устойчивостью к действию флударабина продемонстрировали перекрестную резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Переход на внутривенную форму

Сообщения о случаях тошноты и рвоты при применении пероральной формы препарата поступали чаще, чем при применении внутривенной формы. Если данный побочный эффект возникает постоянно при приеме таблеток, рекомендуется перейти на внутривенную форму препарата Флударабин С.К.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка препарата Флударабин С.К. содержит 60,0 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность пероральной формы препарата для детей младше 18 лет не установлена. Поэтому препарат Флударабин С.К. не рекомендован для применения у детей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Препарат может снизить способность к вождению и управлению транспортным средством, так как наблюдались повышенная утомляемость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожность, возбуждение и судороги.

Симптомы: лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или обратимый лейкоэнцефалопатический синдром были связаны с высокими дозами флударабина, введенного внутривенно. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушение зрения, такие как потеря зрения, изменение органов чувств и очаговые неврологические нарушения.

Дополнительные побочные эффекты могут включать оптический неврит и папиллит, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/тетрапарез, мышечный спазм, недержание мочи. Применение больших доз флударабина сопровождалось необратимым поражением центральной нервной системы, вызывало замедленную слепоту, кому и смерть. Большие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Лечение: прекращение приема препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфический антидот при передозировке препарата Флударабин С.К. неизвестен.

Форма выпуска и упаковка

По 20 таблеток во флаконах темного стекла вместимостью 10 мл, укупоренных крышками полимерными с гофрированной трубкой и контролем первого вскрытия.

По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонной коробке.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси»

Адрес местонахождения: 220141, г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 2.

Упаковщик

Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси»

Адрес местонахождения: 220141, г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 2.

Держатель регистрационного удостоверения

«Гаран С.К.» Лтд

7, Jabotinsky, Ramat Gan, POB, 197, 25220, Israel (Израиль)

тел.: +972-3-6114543, факс: +972-37512601

Флударабин

При проведении лечения необходимо тщательное наблюдение за гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичностью, периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также контроль КК и креатинина в сыворотке крови.

Пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь во избежание развития реакции отторжения.

Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития синдрома лизиса опухоли (особенно при большой опухолевой массе).

Необходимо тщательное наблюдение за появлением признаков гемолитической анемии (снижение Hb и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекратить лечение. Лечение при гемолитической анемии — трансфузия облученной крови, ГКС.

Необходимо соблюдать осторожность при приготовлении растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе с препаратом допускаться не должен. Рассыпанный или оставшийся препарат следует сжечь. При попадании раствора на кожу ее необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды.

Во время лечения, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать контрацептивные ЛС для предупреждения наступления беременности.

Во время и после лечения избегать вакцинации живыми вакцинами.

В период лечения необходимо проводить периодический контроль картины периферической крови, концентрации мочевой кислоты в плазме, лабораторных показателей функции почек.

Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение 1 нед лечения.

У детей безопасность и эффективность применения не установлены.

Лиофилизат во флаконе — Флударабин 50 мг.

Таблетки в оболочке 10 мг.

Противоопухолевое.

Отпускается по рецепту.

Температура 2-8°С.

2 года.

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Лиофилизаты: Флугарда, Флудара. Таблетки: Флудара, Флутотера, Флударабин ТЛ, Флидарин.

Купить Флударабин можно во многих аптеках. Стоимость зависит от производителя и колеблется в пределах 1591-3114 руб. за один флакон.

  • Интернет-аптеки УкраиныУкраина

Аптека24

  • Флударабин-Виста 50 мг N1 порошок Сіндан Фарма СРЛ, Румунія 1660 грн.заказать

ПаниАптека

  • Флударабин концентрат для инъекций или инфузий 25мг/мл 2мл №1 Украина , ТЕВА 693 грн.заказать

показать еще

Флударабин (Fludarabine)

  • Применение вещества Флударабин
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Флударабин
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Флударабин
  • Особые указания
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Флударабин

Латинское название вещества Флударабин

Fludarabinum (род. Fludarabini)

Химическое название

9-бета-D-Арабинофуранозил-2-фтор-9H-пурин-6-амин (и в виде фосфата)

Брутто-формула

C10H12FN5O4

Фармакологическая группа вещества Флударабин

  • Антиметаболиты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C82 Фолликулярная неходжкинская лимфома
  • C83 Диффузная неходжкинская лимфома
  • C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
  • C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
  • Код CAS

    21679-14-1

    Характеристика вещества Флударабин

    Антиметаболит, относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. Применяется в виде флударабина фосфата, представляющего собой водорастворимый предшественник флударабина. Молекулярная масса флударабина фосфата — 365,2.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое.

    Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется (в течение нескольких минут после в/в инфузии) до 2-фтор-арабинофуранозиладенина (2-фтор-ара-А). Внутри клетки рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (основного метаболита). Последний ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Частично связывает РНК-полимеразу II и тормозит синтез белка (главным образом в S-фазе клеточного цикла). Активирует механизм фрагментации ДНК и апоптоз лимфоцитов (показано в исследованиях in vitro на лимфоцитах больных хроническим лимфолейкозом).

    Оказывает цитотоксическое, иммунодепрессивное действие, угнетает гемопоэз.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Не обнаружено мутагенных свойств в тесте Эймса при использовании нескольких штаммов Salmonella typhimurium, включая штаммы TA−98, TA−100, TA−1535 и TA−1537. Не оказывал мутагенного действия на клетки яичников китайских хомячков в локусе гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы как в условиях метаболической активации, так и без нее. Однако в опытах in vitro с использованием этих клеток в условиях метаболической активации отмечались хромосомные аберрации. Установлено также, что в опытах in vitro как в условиях метаболической активации, так и без нее, флударабин вызывал увеличение частоты обмена сестринских хроматид.

    В опытах на мышах, крысах и собаках выявлены дозозависимые неблагоприятные эффекты на репродуктивную систему самцов (уменьшение средней массы яичек у мышей и крыс, тенденция к ее снижению у собак, дегенерация и некроз сперматогенного эпителия у мышей, крыс и собак). Возможное неблагоприятное влияние флударабина на фертильность у человека в достаточной мере не оценено.

    В ходе двух испытаний, проводившихся в Онкологическом центре M.D.Anderson (MDACC), штат Техас, и Юго-Западной группой онкологов (SWOG), США показана эффективность флударабина при лечении рефрактерных к терапии алкилирующими средствами больных с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Пациентам вводили флударабин в/в в дозе 22–40 мг/м2 (MDACC) и 15–25 мг/м2 (SWOG) ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Частота ремиссии в исследованиях MDACC и SWOG составила 48 и 32% соответственно. В обоих исследованиях полная ремиссия составила 13%, частичная ремиссия — 35% (MDACC) и 19% (SWOG). Эти данные были получены в соответствии со стандартными критериями Национального онкологического института. Способность флударабина вызывать значительное количество ремиссий у пациентов с устойчивым к терапии ХЛЛ свидетельствует о минимальной перекрестной резистентности с обычно применяемыми средствами для лечения ХЛЛ. Среднее время наступления ремиссии составило 7 нед (в пределах от 1 до 68 нед), по данным MDACC, и 21 нед (в пределах от 1 до 53 нед), по данным SWOG. После лечения флударабином медиана выживаемости всех пациентов с устойчивым к терапии ХЛЛ составила 43 и 52 нед в исследованиях MDACC и SWOG соответственно. В исследованиях MDACC улучшение до фазы II и более наблюдалось у 7 из 12 пациентов (58%), в исследованиях SWOG — у 5 из 7 пациентов (71%) с ХЛЛ III-IV фазы.

    По данным Поддубной И.В., эффективность флударабина при III-IV стадиях неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ) неодинакова при применении на разных этапах болезни. При рецидиве заболевания и у рефрактерных к I линии терапии она составляет 40% (30–71%) при частоте полных ремиссий (ПР) 11% (4–12%); использование препарата в качестве I линии у нелеченных больных более результативно: общий эффект — 59% (44–87%), при двукратном увеличении частоты ПР — 22% (9–50%). Предварительные данные при использовании у рефрактерных больных комбинации флударабина с митоксантроном показали ПР 56–67% при результативности 90%, комбинации флударабин (25 мг/м2 3 дня), митоксантрон (10 мг/2 1 день), дексаметазон (5 дней) позволяют достичь ПР у 43–47%, частичной ремиссии — у 29–47% больных. При достижении ПР в 82% обнаружены молекулярные ремиссии, и в 84% ПР сохранялась в течение 2-х лет.

    После разовой инфузии флударабина фосфата больным ХЛЛ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин Сmax 2-фтор-ара-А в плазме достигала 0,57 мкг/мл к окончанию инфузии. Умеренная кумуляция 2-фтор-ара-А с Сmax 0,54 мкг/мл наблюдалась после пяти введений препарата.

    После приема внутрь максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигают примерно 20–30% уровня, определяемого при в/в введении к концу инфузии, и сохраняются 1–2 ч после приема. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А — 50–65% после однократного приема внутрь препарата в виде раствора и таблеток.

    Экскретируется преимущественно почками (40–60% введенной в/в дозы), примерно 23% в неизмененном виде.

    После в/в введения и прима внутрь уровень 2-фтор-ара-А в плазме и величина AUC линейно зависят от дозы, в то время как Т1/2, плазменный клиренс и объем распределения от дозы не зависят. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек отмечается снижение клиренса креатинина, поэтому им показано уменьшение дозы.

    Клеточная фармакокинетика. Активно транспортируется в лейкемические клетки, быстро рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат−2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным метаболитом. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ достигается в среднем через 4 ч. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на кумуляцию в опухолевых клетках. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из «клеток-мишеней» — в среднем 15–23 ч.

    Применение вещества Флударабин

    Хронический B-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ), неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

    Гиперчувствительность, нарушение функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин), декомпенсированная гемолитическая анемия, беременность и период кормления грудью.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Противопоказано при беременности.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

    Побочные действия вещества Флударабин

    Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, слабость, тревожность, нарушение сознания и/или зрения, периферическая нейропатия; в редких случаях — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия или слепота.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия); в редких случаях — сердечная недостаточность, аритмия.

    Со стороны респираторной системы: отек легких или диффузный интерстициальный пневмонит с реакцией гиперчувствительности (кашель, повышенная температура тела, одышка).

    Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, желудочно-кишечное кровотечение; менее часто — стоматит или воспаление слизистой оболочки полости рта.

    Со стороны обмена веществ: редко — синдром лизиса опухоли (гиперурикемия, гематурия, учащенное мочеиспускание, гиперфосфатемия, гипокальциемия), метаболический ацидоз, гиперкалиемия, кристаллурия, почечная недостаточность.

    Со стороны мочеполовой системы: редко — геморрагический цистит.

    Со стороны кожных покровов: кожная сыпь; в редких случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

    Прочие: иногда — снижение толерантности к инфекциям, отеки (отечность стоп и лодыжек); менее часто — выпадение волос.

    Ингибиторы обратного захвата аденозина (дипиридамол и др.) снижают эффективность.

    Снижает противоподагрическую эффективность аллопуринола, колхицина и сульфинпиразона.

    Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, инактивированных вакцин — снижение выработки противовирусных антител.

    Симптомы: при применении высоких доз (выше 96 мг/м2/сут в течение 5–7 дней) необратимые изменения в ЦНС (потеря зрения, кома, возможен смертельный исход); миелосупрессия (тромбоцитопения и нейтропения).

    Лечение: выведение препарата из организма, симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфический антидот неизвестен.

    Пути введения

    В/в, внутрь.

    Меры предосторожности вещества Флударабин

    Применение флударабина должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

    В период лечения необходим периодический контроль картины периферической крови, уровня мочевой кислоты в плазме крови, лабораторных показателей функции почек. В случае развития гемолиза терапию прекращают. Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение первой недели лечения.

    У пожилых больных может потребоваться снижение дозы (более вероятны возрастные нарушения функции почек). Флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями, детям и пациентам с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена).

    Пациентам, которые получали или получают флударабин, нуждающимся в гемотрансфузии, следует переливать только облученную кровь, во избежание реакции «трансплантат против хозяина».

    С осторожностью назначают больным, ранее получавшим цитотоксические препараты или лучевую терапию.

    Необходимо соблюдать осторожность при появлении признаков угнетения костного мозга. Особые меры предосторожности необходимо соблюдать в случае тромбоцитопении (отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток). Может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

    Необходима осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (в т.ч. безопасной бритвой, ножницами). Следует избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

    Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача. При лейкопении следует тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

    Для профилактики гиперурикемии в процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты, в некоторых случаях назначение аллопуринола.

    В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации живыми вирусными вакцинами. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

    Во время лечения препаратом, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать противозачаточные средства во избежание наступления беременности.

    Особые указания

    Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Разведение флударабина должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, ампул и остатка неиспользованного препарата.

    Рассыпанный или оставшийся препарат сжигают. При случайном попадании раствора препарата на кожу необходимо пораженный участок немедленно промыть водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе не допускается.

    Избегать случайного внутрисосудистого попадания препарата.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Флудара® 0.0026
    Флударабин-Тева 0.0011
    Флугарда® 0.0004
    Флутотера® 0.0004
    Флударабин 0.0004
    Флударабин-Актавис 0.0004
    Флударабина фосфат 0.0003
    Флидарин® 0.0003
    Флударабел® 0.0003
    Веро-Флударабин 0.0001
    Флударабин-ТЛ 0.0001
    Дарбинес 0

    Флударабин-Тева — инструкция по применению

    Регистрационный номер:

    ЛСР-007033/09-040909

    Торговое название препарата: Флударабин-Тева

    Международное непатентованное название:

    флударабин (fludarabine).

    Лекарственная форма:

    концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.

    Состав
    В 1 мл концентрата содержится: активное вещество флударабина фосфат 25 мг;
    вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид, вода для инъекций.

    Описание
    Прозрачный бесцветный или с коричневато-желтым оттенком раствор.

    Фармакотерапевтическая группа:

    противоопухолевое средство — антиметаболит. Код АТХ: L01ВВ05.

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика
    Флударабин-Тева — противоопухолевый препарат, содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.

    Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

    Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

    Фармакокинетика
    Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. После разовой инфузии пациентам с ХЛЛ 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин максимальная концентрация (Смах) 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. Определения соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную кумуляцию со средней Смах равной 4,4-4,8 мкмоль к моменту окончания инфузии. В течение пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличились в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. Связь 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови — незначительная. После достижения Смах в плазме уровни 2-фтор-ара-А снижаются в три фазы: период полувыведения (Т1/2) в альфа-фазе составляет приблизительно 5 минут, бета-фазе 1-2 часа и в терминальной стадии около 20 часов.

    Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/2 (2,2±1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения — 83±55 л/м2 (2,4±1,61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного (в/в) введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как Т1/2, плазменный клиренс и объемы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы.

    2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60% введенной в/в дозы). 2-фтор-ара-А доставляется в лейкозные клетки активным транспортом, где рефосфорилируется до монофосфата и частично до да- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдалась в среднем через 4 часа после инфузии и характеризовался значительным колебанием средней величины, составляющей примерно 20 мкмоль. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках была всегда значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в клетках-мишенях. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляли в среднем 15 и 23 часа.

    Четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных не выявлено, однако, частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксического действия флударабина фосфата в виде угнетения гемопоэза.

    У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

    Показания к применению

    • В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ).
    • Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

    Противопоказания

    • Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата.
    • Нарушение функции почек (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин).
    • Декомпенсированная гемолитическая анемия.
    • Беременность и период кормления грудью.
    • Детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных)

    С осторожностью: после тщательной оценки соотношения риск/польза флударабин следует применять у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной или печеночной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у пациентов старше 75 лет.

    Способ применения и дозы
    Допускается только в/в введение флударабина, при этом следует избегать его случайного внесосудистого попадания.

    Взрослые
    Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м2 поверхности тела в/в один раз в сутки в течение 5-ти дней каждые 28 дней. Необходимую дозу (вычисленную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для в/в струйного введения препарата указанную выше дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, также необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводить капелыю в течение 30 минут. Четких данных по оптимальной продолжительности лечения нет. Курс лечения зависит от наблюдаемого эффекта и переносимости препарата.

    Рекомендуется проводить лечение флударабином до достижения терапевтического ответа (обычно 6 циклов), после препарат отменяют.

    Применение у пациентов с нарушениями функции печени
    Данные об эффективности и безопасности флударабина у пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Пациентам этой группы флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза. Лечение этих пациентов должно проводиться под пристальным наблюдением. В случае необходимости следует снизить дозу препарата или отменить лечение.

    Применение у пациентов с нарушениями функции почек
    У пациентов с возможными нарушениями функции почек и у лиц старше 70 лет необходимо определение клиренса креатинина. При клиренсе креатинина в пределах 30-70 мл/мин дозу препарата следует снизить вплоть до 50% и проводить лечение под контролем анализов крови для оценки токсичности. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин лечение флударабином противопоказано.

    Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто — миелосупрессия.

    Со стороны иммунной системы: нечасто — аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса, приобретенная гемофилия), аллергические реакции.

    Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — анорексия, стоматит, мукозит; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы.

    Со стороны обмена веществ: нечасто — в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия.

    Со стороны нервной системы: часто — периферическая невропатия; нечасто — спутанность сознания; редко — возбуждение, судороги, кома.

    Со стороны органа зрения: часто — нарушения зрения; редко — неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и слепота.

    Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель; нечасто — одышка, легочный фиброз, пневмонит.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — сердечная недостаточность, аритмии.

    Со стороны мочевыделительной системы: редко — геморрагический цистит.

    Со стороны кожи и кожных придатков: часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.

    Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, присоединение вторичных инфекций; часто — озноб, недомогание, периферические отеки; редко — лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр). У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

    Передозировка
    При использования высоких доз флударабина возможно развитие необратимых изменений со стороны центральной нервной системы, потеря зрения, кома и летальный исход, а также развитие тяжелой формы тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга. В случае появления угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и проводить поддерживающую терапию. Специфический антидот не известен.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами
    Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности.

    Терапевтическая эффективность флударабина может быть снижена ингибиторами обратного захвата аденозина и дипиридамолом.

    При лечении комбинацией флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ и ОМЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие.

    При совместном применении цитарабина с флударабином показаны более высокие внутриклеточные пиковые концентрации и внутриклеточные AUC метаболита цитарабина -арабинозила цитозинтрифосфата. Плазменные концентрации цитарабина и выведение арабинозила цитозинтрифосфата не изменялись. Раствор флударабина для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.

    Особые указания
    Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

    При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функций ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

    Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабином наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 мес до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченных, так и нелеченных пациентов.

    Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии. На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти.

    Если в дальнейшем предусматривается пересадка гематопоэтических стволовых клеток, необходимо проявлять осторожность при назначении флударабина, который относится к цитотоксическим веществам.

    При переливании необлученной крови пациентам, получающим лечение флударабином, наблюдалось развитие реакции «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), что связано с высокой частотой летальных исходов. Пациентам, нуждающимся в гемотрансфузиях и получающих или получавших флударабин, следует переливать только облученную кровь.

    Синдром распада опухоли, возникающий при лечении флударабином, наблюдался у пациентов с ХЛЛ, имеющих большую опухолевую массу. Так как флударабин может оказывать лечебный эффект уже на первой неделе терапии, необходимо принять меры предосторожности у пациентов с вероятным риском развития данного осложнения.

    Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также от результатов пробы Кумбса существует риск возникновения угрожающих жизни аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. Возможен повторный гемолитический процесс после возобновления лечения флударабином. Пациенты, получающие флударабин, должны тщательно наблюдаться на предмет выявления гемолиза. При развитии гемолиза рекомендуется прекращение терапии. Наиболее часто применяемые терапевтические меры для лечения аутоиммунной гемолитической анемии — трансфузия крови (облученной) и глюкокортикостероиды.

    Мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны применять надежные методы контрацепции во время (и в течение 6 месяцев после окончания) лечения флударабином.

    Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

    Большинство нечувствительных к флударабину пациентов также нечувствительны к хлорамбуцилу.

    Используют только прозрачный и бесцветный раствор, не содержащий видимых твердых частиц. В случае повреждения контейнера препарат не используют.

    Химическая и физическая стабильность раствора, приготовленного для инъекций или инфузий, сохраняется в течение 3 дней при температуре 25 °С или в холодильнике (2-8 °С) при разведении концентрата 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы для инфузий. С точки зрения микробиологической чистоты разведенный раствор следует использовать немедленно, допускается хранение разбавленного раствора в холодильнике (2-8°С) в течение не более 24 ч.

    При работе с флударабином следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. Избегать контакта с раствором! При попадании раствора на кожу, слизистые оболочки или в глаза, необходимо тщательно промыть их большим количеством воды.

    Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами
    Некоторые побочные эффекты препаратов, такие как повышенная усталость, слабость, нарушение четкости зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Форма выпуска
    Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 25 мг/мл.
    По 50 мг/2,0 мл во флаконах из прозрачного бесцветного стекла с пробками из бромбутилового каучука и алюминиевыми колпачками, снабженными защитной крышкой из цветного полипропилена; 1 флакон, обтянутый прозрачной пленкой из ПВХ/полиэтилена, вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Условия хранения
    При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Список Б.

    Срок годности
    3 года.
    Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек
    По рецепту.

    Производство, упаковка и выпуск: Фармахеми Б.В., Свенсвег 5, 2031 ГА Харлем, Нидерланды.

    Владелец РУ: Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., 5 Базель Ст., а/я 3190, Петах-Тиква 49131, Израиль.

    Адрес для приема претензий: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, стр.2.

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *