Дефицит в12 у детей

В12-дефицитная анемия является заболеванием, суть которого состоит в нарушении кроветворения, связанном с дефицитом в организме ребенка витамина В12 (цианокобаламина). Она относится к разновидности мегалобластных анемий. Ее называют еще пернициозной, то есть в переводе с латинского языка опасной.

Как усваивается витамин В12 в организме

Этот витамин в организм попадает из пищевых продуктов. Цианокобаламин, или витамин В12, связывается в желудке с выработанным слизистой глюкопротеином и другими R-протеинами (белками), входящими в состав слюны и желудочного сока. Эти связующие факторы защищают витамин от разрушения в пищеварительном тракте.

В тонком кишечнике ферменты поджелудочной железы способствуют отсоединению цианокобаламина от транспортных R-протеинов и соединению с внутренним фактором. В подвздошной кишке этот комплекс соединяется с эпителиальными клетками слизистой.

Освобождение витамина от фактора Кастла и эпителия осуществляется с помощью специальных белков сыворотки крови (транскобаламинов), доставляющих цианокобаламин к тканям.

С кровью витамин заносится:

  • в костный мозг, где его участие необходимо в выработке эритроцитов;
  • в печень для создания его запаса;
  • в ЦНС, где он участвует в синтезе миелиновой оболочки вокруг нервных волокон.

Запас цианокобаламина в организме составляет примерно 5 мг, а суточные потери его равны 5 мкг.

Как развивается анемия при дефиците цианокобаламина

Слева — нормальные клетки крови, справа — таковые при мегалобластной анемии.

Наиболее чувствительны к недостатку витамина В12 нервная система и красный костный мозг. В первую очередь страдает кроветворение. Образование эритроцитов становится неэффективным – появляются вместо нормальных клеток мегалобласты.

Часть из них уничтожается организмом сразу же, продолжительность жизни остальных тоже меньше, чем у нормальных эритроцитов. В связи с этим в крови число красных кровяных клеток значительно снижается – возникает анемия. Усиленное разрушение (гемолиз) несостоятельных клеток приводит к увеличению селезенки, повышенному уровню билирубина в крови и уробилина в моче.

Снижение числа тромбоцитов в крови повышает риск возникновения кровотечений. А сниженное содержание лейкоцитов в кровотоке создает угрозу развития инфекций.

Недостаточное обеспечение тканей кислородом приводит к развитию дистрофических изменений в сердечной мышце, печени и других органах, атрофии слизистой пищеварительного тракта. В нервных волокнах разрушается миелиновая оболочка, что приводит к нарушению проведения нервных импульсов.

Дефицит витамина В12 может вызвать также недостаточное содержание в организме фолиевой кислоты. Без этих двух компонентов невозможен процесс синтеза ДНК в клетках. Поражением нервной системы отличается В12-дефицитная анемия от мегалобластной фолиеводефицитной. Но так как цианокобаламин и фолаты тесно связаны друг с другом, нередко возникает в организме двойной дефицит – недостаток этих двух веществ одновременно.

Причины

Причин возникновения пернициозной анемии достаточно много:

  1. Недостаточное содержание витамина в продуктах рациона:
  • несбалансированное питание ребенка;
  • вегетарианство (многие родители с раннего детства приучают детей к такой системе питания, исключающей в зависимости от вида вегетарианства употребление мяса, молока, яиц и т. д.);
  • у грудничка дефицит может создаваться при грудном кормлении матерью-вегетарианкой.
  1. Нарушение усвоения и всасывания витамина:
  • недостаточное выделение фактора Кастла в результате:

а) врожденного дефекта слизистой желудка или структуры самого фактора;

б) воспаления слизистой при гастрите;

в) вследствие разрушения клеток, выделяющих внутренний фактор, аутоантителами;

  • снижение секреции поджелудочной железы, что приводит к нарушению расщепления белка R, необходимого для связи витамина В12 с гастромукопротеидом;
  • изменения в тонком кишечнике, снижающие всасывание:

а) воспалительный процесс (при хроническом энтероколите);

б) удаление части кишечника оперативным путем;

в) дисбиоз микрофлоры кишечника;

г) злокачественные новообразования;

д) глютеновая энтеропатия (целиакия);

е) болезнь Крона;

ж) дивертикулит тощей кишки (нарушение структуры, выпячивание стенки кишки).

  1. Повышенные потребности в витамине В12:
  • при повышенной выработке гормонов щитовидной железой;
  • в периоды интенсивного роста организма;
  • при уменьшении числа эритроцитов вследствие повышенного разрушения их;
  • при поглощении витамина бактериями или гельминтами (особенно при инвазии лентецом широким).
  1. Неполноценное использование витамина В12 в организме:
  • отсутствие депо витамина при патологии печени.
  1. Увеличение потерь витамина:
  • повышенное его выделение из организма за счет недостаточной связи с белком при некоторых врожденных патологиях;
  • при гемодиализе.
  1. Длительное лечение такими лекарственными препаратами, как:

Симптомы

Первые симптомы анемии у детей — головокружение, слабость, рассеянность, шум в ушах.

Анемия по степени тяжести может быть легкой, среднетяжелой и тяжелой. Все клинические проявления пернициозной анемии у детей можно объединить в 3 группы: поражение системы кроветворения проявляется анемическим синдромом, пищеварительной системы – гастроэнтеритическим или диспепсическим синдромом, ЦНС и периферических нервных волокон – неврологической симптоматикой.

Клиника анемии развивается исподволь, симптомы появляются и нарастают малозаметно.

Для анемического синдрома характерны:

  • слабость;
  • головокружение;
  • бледные кожные покровы имеют желтушный оттенок;
  • возможна легкая желтушность склер;
  • бледность видимых слизистых;
  • мелькание черных точек перед глазами;
  • шум в ушах;
  • извращение вкуса (дети могут есть землю, мел).

Возникающая гипоксия тканей приводит к ухудшению состояния кожи (она становится сухой, шершавой), волос (они теряют блеск и секутся), ногтей (появляется расслоение, ломкость и исчерченность их).

В связи со снижением количества тромбоцитов характерны частые носовые кровотечения. При незначительной нагрузке дети быстро устают, отмечается одышка и увеличение частоты сокращений сердца. При далеко зашедшей анемии появляются выраженные отеки.

Поражение ЖКТ, или диспепсический синдром, проявляется:

  • отсутствием аппетита (иногда даже отвращением к пище);
  • явлениями глоссита (воспаления языка): язык со сглаженными сосочками приобретает яркий розовый цвет («лакированный» язык), беспокоят боли и жжение языка;
  • нарушением стула в виде поносов и запоров;
  • тошнотой и рвотой;
  • вздутием живота из-за ухудшения переваривания пищи за счет снижения секреторной функции пищеварительных органов;
  • увеличением размеров селезенки и печени;
  • тяжестью или болями в животе;
  • снижением веса тела.

Эти проявления не являются специфическими, они отмечаются при всех видах анемий. В отличие от них при В12-дефицитной анемии характерными являются проявления фуникулярного миелоза (за счет потери миелиновой оболочки нервов и нарушения передачи нервных импульсов к органам):

  • нарушение координации и походки;
  • скованность движений;
  • мышечная слабость;
  • межреберная невралгия (боли по ходу межреберий);
  • ощущение покалывания в кистях и стопах;
  • может быть энурез (недержание мочи).

Гипоксия головного мозга клинически выражается обмороками, расстройствам интеллекта, ухудшением памяти, невозможностью сосредоточиться. В результате этого страдает успеваемость у школьников. Могут поражаться слуховой, зрительный, обонятельный нервы, что проявляется нарушением обоняния, слуха, зрения и цветоощущения. Дети становятся эмоционально лабильными, легко раздражаются.

При длительно нелеченной пернициозной анемии возможно развитие комы, связанной с тяжелой ишемией вследствие гипоксии головного мозга.

Диагностика

Заподозрить анемию у ребенка врач может на основании жалоб (самого маленького пациента или родителей) и осмотра, а подтвердить диагноз «анемия» и определить ее вид помогут лабораторные методы исследования. Правильная диагностика очень важна, так как только она позволяет назначить адекватное лечение.

В12-дефицитная анемия характеризуется такими изменениями при лабораторных исследованиях:

В анализе крови (клиническом):

  • сниженное количество эритроцитов;
  • низкий уровень гемоглобина;
  • повышенный цветной показатель;
  • макроцитоз (клетки крови больших размеров);
  • наличие в эритроцитах телец Жолли и колец Кебота;
  • наличие мегалобластов (несозревших эритроцитов);
  • снижение уровня тромбоцитов (кровяных пластинок);
  • понижение числа лейкоцитов;
  • повышение количества гиперсегментированных лейкоцитов;
  • снижение ретикулоцитов (молодых эритроцитов).

Типичным для любой анемии является анизоцитоз (наличие наряду с нормальными эритроцитами клеток чрезмерно больших размеров и уменьшенных клеток – микроцитов; а также пойкилоцитоз: эритроциты с измененной формой (овальной, грушевидной вместо круглой).

При В12-дефицитной анемии отличительной характеристикой является гиперхромия (интенсивная окраска эритроцитов за счет повышенного содержания в них гемоглобина).

Учитывая то, что изменения в периферической крови не являются специфичными и встречаются при других видах анемий или при лейкозе, обязательно проводится стернальная пункция и исследование костного мозга.

Миелограмма (анализ полученного пунктата костного мозга) характеризуется мегалобластическим типом кроветворения:

  • количество эритроидных клеток повышено в 2-3 раза;
  • наличие мегалобластов с характерной ядерно-цитоплазматической диссоциацией: зрелая цитоплазма и нежная сетчатая структура ядра с необычно расположенным хроматином в виде ядрышек.

Биохимический метод исследования крови применяется для оценки состояния внутренних органов. Результаты могут помочь в установлении причины болезни, и они учитываются при подборе оптимального лечения.

При данном виде анемии может повышаться содержание билирубина в крови (преимущественно непрямой его фракции), железа, ферритина. Активность фермента ЛДГ (лактатдегидрогеназы) высокая и растет при прогрессировании болезни.

Содержание цианокобаламина в сыворотке крови низкое, хотя может быть нормальным (в зависимости от механизма развития анемии).

Для определения причины развившейся анемии могут использоваться аппаратные диагностические исследования: УЗИ, ФГДС, колоноскопия, МРТ.

Лечение

Лечение назначается в зависимости от тяжести анемии, возраста ребенка, наличия неврологической патологии.

Принципы лечения анемии у детей:

  • выявление и устранение (при возможности) причины анемии;
  • насыщение организма цианокобаламином;
  • поддерживающее лечение;
  • диетотерапия.

При выявлении патологии ЖКТ назначается соответствующая терапия, включая ферментативные препараты (Креон, Фестал, Панзинорм) для устранения бродильной и гнилостной диспепсии. При глистной инвазии проводится дегельминтизация. Нормализовать состав микрофлоры в кишечнике помогут эубиотики (Бифидумбактерин, Бифиформ, Линекс, Лактобактерин и др.).

В комплексное лечение входит введение в инъекциях цианокобаламина. Дозы препарата и длительность курса определяет врач. После основного курса проводится поддерживающая терапия. Дети с В12-дефицитной анемией нуждаются в диспансерном наблюдении педиатра или гематолога. Им необходим мониторинг показателей периферической крови, при необходимости назначаются повторные курсы лечения.

Переливание крови (эритроцитарной массы) показано только в критических ситуациях при показателях гемоглобина менее 70 г/л и угрозе для жизни ребенка.

При одновременном дефиците фолиевой кислоты назначается введение ее в виде медикаментозных препаратов, а также учитывается этот факт при составлении рациона. При выявлении аутоантител к гастромукопротеину детским гематологом назначаются кортикостероидные препараты.

Длительный курс цианокобаламина может привести к снижению уровня калия в организме. Именно поэтому этот показатель должен периодически контролироваться и при необходимости корректироваться назначением препаратов калия.

При наличии неврологической симптоматики дополнительно назначаются другие витамины группы В (В1, В6).

Непременно в комплекс лечения входит сбалансированное питание, способное обеспечить организм ребенка в достаточном количестве не только витаминами, а и белками. Пополнить запас витамина В12 помогут богатые им продукты. Нормы потребления цианокобаламина зависят от возраста ребенка.

Суточная потребность детей в витамине В1:

Возраст ребенка Потребность в мкг
До 6 мес. 0,4
До 1 года 0,5
С 1 до 3 лет 1,0
С 3 до 6 лет 1,5
С 6 до 10 лет 2,0
Подростки До 3,0

Рекомендуется вводить в рацион детей продукты, богатые витамином В12.

Содержание витамина В12 (в мкг) в 100 г продуктов:

Проводимое лечение улучшает состояние и самочувствие ребенка. Спустя 12 ч. после инъекции цианокобаламина кроветворение в костном мозгу становится нормобластным.

Повышение ретикулоцитов отмечается с 3 дня лечения, а с 4 по 10 день возможен ретикулярный криз (значительное их повышение). Если ретикулез не появляется, значит, диагноз неправильный. Гиперсегментация лейкоцитов держится до 2 недель.

Все показатели крови приходят в норму спустя 1-2 месяца. Неврологическая симптоматика исчезает через полгода.

Профилактика

Рацион ребенка, страдающего В12-дефицитной анемией, должен содержать продукты, богатые этим витамином.

О профилактике анемии у ребенка следует позаботиться еще до рождения малютки. Беременная женщина должна, во-первых, правильно питаться и придерживаться всех рекомендаций по режиму, во-вторых, регулярно контролировать анализ крови. При развитии анемии у беременной женщины значительно возрастает риск ее возникновения у грудничка.

После рождения оптимальное питание для крохи – материнское молоко. В период лактации кормящей матери тоже очень важно обеспечить правильное питание. С 6-месячного возраста следует вводить малышу прикорм, соблюдая при этом все рекомендации педиатра. В 6 и в 12 месяцев ребенку проводят анализ крови.

Более старшие дети должны находиться под наблюдением педиатра и ежегодно сдавать анализ крови. Питание детей должно быть сбалансированным, обеспечивать ребенка всеми необходимыми растущему организму питательными веществами и витаминами. Важно своевременно выявлять и лечить гельминтозы, воспалительные заболевания ЖКТ, которые могут вызывать анемии.

Резюме для родителей

Причины развития мегалобластной В12-дефицитной анемии разнообразны. Некоторые из них являются проявлением наследственной патологии, но многие можно предупредить, позаботившись об этом еще до рождения малыша.

Рациональное питание будущей матери и детей на протяжении всей жизни, регулярное врачебное наблюдение – вот те азы, которые помогут вырастить ребенка здоровым.

Важным моментом является своевременное диагностирование и лечение развившейся В12 –дефицитной анемии, не допускающее развития серьезных неврологических и дистрофических нарушений.


Витамин В12 дефицитная анемия у детей. Клинические рекомендации.

  • Ключевые слова
  • Термины и определения
  • 1. Краткая информация
  • 2. Диагностика
  • 3. Лечение
  • 4. Реабилитация
  • 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
  • Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Список литературы
  • Приложение А1. Состав рабочей группы
  • Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Приложение А3. Связанные документы
  • Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

Анемия

Витамин В12

Вмтамин-В12-дефицитная анемия

Термины и определения

1. Краткая информация

1.1 Определение

Анемия – состояние, при котором снижается общее количество гемоглобина в организме. Снижение концентрации гемоглобина в крови является ключевым показателем, поскольку может быть измерено напрямую.

1.2 Этиология и патогенез

Основные причины развития витамин-В12-дефицитной анемии:

  • Снижение поступления витамина В12 с питанием (у грудных детей, чьи матери имеют дефицит витамина В12, строгая вегетарианская диета)

  • Снижение всасывания (дефицит внутреннего фактора Кастла, резекция желудка, нарушение всасывания в подвздошной кишке вследствие болезней тонкого кишечника, резекции кишечника)

  • Повышенные потери в кишечнике (глистная инвазия, синдром слепой кишки)

  • Нарушение транспорта витамина В12 из кишечника в ткани (наследственный дефицит транскобаламина)

  • Синдром Иммерслунд-Гресбек – сочетание протеинурии с нарушением всасывания комплекса витамина В12 и внутреннего фактора в тонком кишечнике, редкое заболевание, обусловленное мутацией генов и дебютирующее в раннем детстве.

Цианкобаламин (витамин В12) содержится в пищевых продуктах животного происхождения (мясе, рыбе). Запасы витамина В12 в организме взрослого человека составляют около 5 мг, и если учесть, что за сутки теряется около 5 мкг, то полное истощение запасов при отсутствии поступления (нарушение всасывания, вегетарианская диета) наступает только через 3 года.

Однако существует ряд причин, которые могут привести к развитию острой витамин В12 дефицитной анемии: 1) длительный наркоз закисью азота , 2) тяжелые заболева­ния с массивными трансфузиями, диализом, полным парентеральным питанием.

Цианкобаламин в желудке связывается с внутренним фактором — гликопротеином, продуцируемым париетальными клетками желудка и другими связывающими белками, присутствующими в слюне и желудочном соке. Эти комплексы предохраняют цианкобаламин от разрушения при транспорте по ЖКТ. В подвздошной кишке комплекс внутреннего фактора с цианкобаламином связывается со специфическими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток, освобождение цианкобаламина из клеток кишечного эпителия и транспорт в ткани происходит с помощью особых белков плазмы крови – транскобаламинов. В клетках витамин В12 является кофактором метилтрасферазной каталитической реакции, осуществляющей ресинтез метионина и одновременно регенерацию 5-метилтетрагидрофолата в тетрагидрофолат и 5,10 метилентетрагидрофолат.

Дефицит витамина В12 может быть вызван плохим питанием, нарушенным всасыванием (врожденный или приобретенный дефицит внутреннего фактора, дефект рецептора к комплексу витамина В12 и внутреннего фактора в тонком кишечнике при синдроме Иммерслунд-Гресбек, кишечные заболевания) или нарушением метаболизма (врожденная ферментная патология, дефицит транскобаламина, воздействие закиси азота).

Недостаточное поступление витамина В12 с пищей редко встречается у детей, хотя может наблюдаться у грудных детей, чьи матери сами имеют дефицит витамина В12. Пернициозная анемия, которая обычно является причиной дефицита витамина В12 у взрослых, редко встречается у детей. Наиболее частой причиной дефицита витамина В12 у детей является нарушение всасывания и врожденный дефицит белков-переносчиков.

1.3 Эпидемиология

Данных о распространенности дефицита витамина В12 и витамин В12 дефицитной анемии у детей в России нет.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Витамин-B12-дефицитная анемия (D51):

D51.0 — Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора;
D52.1 — Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина B12 с протеинурией;
D52.2 — Дефицит транскобаламина II;
D52.3 — Другие витамин-B12-дефицитные анемии, связанные с питанием;
D51.8 — Другие витамин-B12-дефицитные анемии;
D51.9 — Витамин-B12-дефицитная анемия неуточненная.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Рекомендовано выяснить характер питания пациента. В случае грудных детей следует выяснить характер питания матери, уточнить, как она питалась до беременности, во время беременности и во время кормления грудью.

Дети, в питании которых недостаточно витамина В12, с большой вероятностью имеют дефицит других питательных веществ (в том числе фолиевой кислоты, железа).

Необходимо обратить внимание на возможные проявления синдрома мальабсорбции. Выяснить наличие в анамнезе резекции желудка, резекции тонкого кишечника с формированием синдрома слепой кишки. Необходимо исключить инвазию широким лентецом. Исключить болезнь Крона и другие причины хронического воспаления в подвздошной кишке.

Наследственное отсутствие или нехватка белков-переносчиков является важной причиной дефицита витамина В12. Необходимо собрать подробный семейный анамнез. Данная патология часто дебютирует в раннем детстве и при отсутствии лечения может быть причиной не только анемии, но и миелопатии и задержки развития .

Необходимо исследование мочи для исключения протеинурии, как проявления синдрома Имерслунд-Грэсбек .

Для клиники дефицита витамина В12 характерна триада:
— поражение крови;
— поражение ЖКТ;
— поражение нервной системы.

Анемия появляется слабостью, быстрой утомляемостью, одышкой, сердцебиением. В результате повышенного разрушения эритроидных клеток (неэффективный эритропоэз) развивается умеренная желтуха за счет непрямого билирубина. Поражение ЖКТ проявляется анорексией, глосситом, «лакированным» языком. Выявляется снижение желудочной сек­реции, атрофический гастрит. В результате поражения периферической нервной системы (фуникулярный миелоз) появляются атаксия, парестезии, гипорефлексия, рефлекс Бабинского, в тяжелых случаях – клонус и кома. У детей раннего возраста развиваются гипотрофия, отставание в росте, раздражительность, хроническая диарея, склонность к инфекциям. Если неврологические симптомы выявляются, их динамику необходимо оценить на фоне лечения.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела. Выявляется бледность кожных покровов, слизистых, при тяжелой анемии присутствует учащенное сердцебиение, одышка.

Поскольку при витамин В12 дефицитной анемии в костном мозге происходит неэффективный эритропоэз и за счет этого повышенное разрушение гемоглобинсодержащих клеток, в крови повышается уровень непрямого билирубина и появляется легкая желтушнось склер и кожи. При тяжелых формах может наблюдаться небольшое увеличение селезенки (реактивная гиперплазия).

При обследовании выявляется упомянутая выше патология желудочно-кишечного тракта (глоссит, атрофический гастрит) и неврологические симптоматика (фуникулярный миелоз).

2.3 Лабораторная диагностика

Для витамин В12 дефицитной анемии характерны:

-гиперхромия, макроцитоз;

-гиперсегментация нейтрофилов;

-низкий уровень ретикулоцитов;

-высокий уровень сывороточного железа;

-высокий уровень ферритина;

-умеренное повышение непрямого билирубина;

-нормальный уровень фолата в сыворотке крови (более 3 нг/мл);

-нормальный уровень фолата в эритроцитах;

-низкий уровень витамина В12 в крови (менее 100 пг/мл);

-картина мегалобластического кроветворения в костном мозге.

  • Рекомендован общий анализ крови с микроскопией мазка крови

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендаций В)

Комментарии: При сочетании дефицита железа и витамина В12 могут наблюдаться сочетания лабораторных признаков, что приводит к неопределенной картине и затруднению диагностики; в этом случае надо ориентироваться на клинические симптомы и анамнез.

Высокий ретикулоцитоз может являться признаком продолжающегося кровотечения, гемолиза, а также наблюдается при витамин В12 дефицитной анемии через неделю после назначения витамина В12.

Наряду с анемией, как правило, отмечается умеренное снижение уровня тромбоцитов и лейкоцитов.

При наличии двух- или трехростковой цитопении необходимо рассмотреть необходимость исследования костного мозга для исключения лейкемии, миелодиспластического синдрома, апластической анемии.

Характерные признаки мегалобластического кроветворения в костном мозге исчезают через несколько часов после инъекции витамина В12 .

  • Рекомендован биохимический анализ крови.

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендаций В)

  • Рекомендовано исследование уровня сывороточного железа, ферритина, фолиевой кислоты и витамина В12 в крови.

Уровень достоверности доказательств 3 (уровень убедительности рекомендаций С)

Рекомендовано исследование мочи для исключения протеинурии, характерной для синдрома Иммерслунд-Гресбек .

Уровень достоверности доказательств 4 (уровень убедительности рекомендаций D)

  • Рекомендовано проводить исследование всасывания Витамина В12 в кишечнике

Уровень достоверности доказательств 4 (уровень убедительности рекомендаций D)

Комментарии: Нарушение всасывания витамина В12 в кишечнике можно диагностировать с помощью теста Шиллинга с радиоактивным меченым витамином В12. Учитывая недоступность меченого витамина В12 в общей лабораторной практике можно использовать модифицированный тест Шиллинга: после приема внутрь витамина В12 определяется уровень витамина в крови. Отсутствие повышения уровня витамина В12 указывает на нарушение всасывания витамина в кишечнике.

2.4 Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз проводят с фолиеводефицитной анемией, другими формами анемии с мегалобластоидным типом кроветворения: врожденной оротатацидурией, синдром Леша-Найена (Lesch-Nyhan), тиамин-зависимой мегалобластной анемией, врож­денной дизэритропоэтической анемией, эритролейкемией. Кроме того, необходимо исключить формы анемии, протекающие с макроцитозом, но без признаков мегалобластоидности – апластическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, за­болевания печени, гипотиреоз, сидеробластные анемии.

Необходимо оценить размеры лимфатических узлов, печени, селезенки, исключить наличие образований в брюшной полости, забрюшинном пространстве, другие признаки злокачественных заболеваний.

3. Лечение

Показания к лечению в стационаре: анемия тяжелой степени. В остальных случаях лечение проводится в амбулаторных условиях.

  • Рекомендовано проведение заместительной терапии витамина В12.

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендаций А)

Комментарии: Витамин В12 назначается в дозе 5 мкг/кг в день детям в возрасте до одного года, 100—200 мкг в день детям после года, 200—400 мкг в день подросткам. Курс лечения составляет 4 недели. Поддерживающая терапия: еженедельное введение препарата в той же дозе в течение 2 мес, затем последующие 6 мес препарат вводится 2 раза в месяц. При невозможности устранить причину развития анемии противорецидивные курсы лечения витамином В12 проводятся ежегодно, на один курс 10—15 инъекций

У отдельных пациентов на фоне лечения витамином В12 и активизации эритропоэза может проявиться дефицит железа, который препятствует полной нормализации показателей крови и требует стандартного лечения препаратами железа.

  • При снижении уровня гемоглобина ниже 50 г/л, тяжелых инфекциях, сердечно-сосудистых нарушениях рекомендовано переливание эритроцитной массы.

Уровень достоверности доказательств 2 (уровень убедительности рекомендаций В)

  • Рекомендовано проводить контроль показателей крови в процессе лечения.

Уровень достоверности доказательств 4 (уровень убедительности рекомендаций D)

Комментарии: Необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, гематокрита — на 7 — 10 день от начала лечения. Наличие ретикулоцитарной реакции является важным признаком правильности лечения. Так же необходим контроль показателей крови 1 раз в неделю. Нормализация уровня Hb происходит через 4 — 6 недель от начала лечения и является решающим подтверждением правильности диагноза и лечения.

4. Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с витамин В12 дефицитной анемией нет. Диспансерное наблюдение проводится с учетом возможности или невозможности устранения причины дефицита витамина В12.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Первичная профилактика заключается в рациональном питании, своевременной диагностике и лечении глистных инвазий, назначении витамина В12 при состояниях, ведущих к развитию его дефицита (например, после резекции кишечника, субтотальной резекции желудка).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый

В

Выполнен анализ крови биохимический (общетерапевтический)

В

Проведена терапия препаратами витамина В12

А

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Румянцев А.Г. доктор медицинских наук, профессор, главный детский гематолог Министерства здравоохранения Российской Федерации, директор Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва , член правления Союза педиатров России, академик РАМН.

  2. Масчан А.А. д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова, президент Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов.

  3. Демихов Валерий Григорьевич — д.м.н., профессор, директор Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, член НОДГО, член Европейской гематологической ассоциации (EHA).

  4. Скобин В.Б., к.м.н., врач-гематолог Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, член НОДГО.

  5. Журина О.Н., к.м.н., зав. лабораторией Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, член НОДГО.

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Гематологи

  2. Педиатры

  3. Врачи общей практики

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 5 лет.

Приложение А3. Связанные документы

  • Порядок оказания медицинской помощи населению по профилю «гематология» (утв. приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. № 930н).

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Нехватка витамина В12 может наблюдаться у детей при редких заболеваниях: глистной инвазии широким лентецом, при редких врожденных заболеваниях, связанных с нарушением образования внутреннего фактора Кастла (белка, ответственного за перенос витамина В12 из пищи в кровь), а также иммунном заболевании, причиной которого является выработка антител к внутреннему фактору. Одной из причин может являться неправильное питание, строгая вегетарианская диета. При нехватке в организме витамина В12 развивается анемия, хронический гастрит, воспаление языка (глоссит), появляются неврологические нарушения. Заболевание легко поддается лечению витамином В12. Через месяц после начала лечения происходит нормализация уровня гемоглобина. Если причину дефицита витамина В12 можно устранить (глисты, неправильное питание), поддерживающее лечение не проводится. Если причину устранить невозможно (наличие антител к внутреннему фактору Кастла, врожденное отсутствие внутреннего фактора), поддерживающее введение витамина В12 проводится пожизненно. Самостоятельное использование препарата недопустимо. Назначить витамин В12 с учетом всех показаний и противопоказаний должен ваш врач.

  • Уменьшение потребления с пищей
  • Снижение расщепления витамина В12 из пищи в желудке
  • Мальабсорбция из ЖКТ

К пациентам с высоким риском дефицита витамина В12 относятся:

  • Веганы
  • Лица с хирургическим вмешательством в области желудка или кишечника в анамнезе
  • Лица с атрофическим гастритом в анамнезе
  • Злокачественная анемия, состояние, при котором аутоиммунная деструкция париетальных клеток, которые вырабатывают внутренний фактор, приводит к уменьшению абсорбции витамина В12 из ЖКТ
  • Мальабсорбция из ЖКТ.

Препараты, которые уменьшают расщепление витамина В12 из продуктов питания (кислотноблокирующие препараты и ингибиторы протонной помпы) или снижают абсорбцию витамина В12 (метформин) также могут вызывать дефицит витамина В12.

Любой синдром мальабсорбции также может способствовать появлению у пациента риска развития дефицита витамина В12, например:

  • Болезнь Крона
  • Целиакия
  • Синдром избыточного роста бактерий.

Взаимосвязь с пациентами, инфицированными Helicobacter pylori, неизвестна, однако возможна связь с атрофическим гастритом, который снижает способность расщепления витамина В12 из пищи.

Патофизиология

Употребляют пищевые источники витамина В12 (мясо, птица, молочные продукты), который извлекается из пищи под действием желудочного сока. Затем свободный витамин В12 связывается с внутренним фактором (ВФ), который вырабатывают париетальные клетки дна желудка. Комплекс витамина В12-ВФ затем перемещается в тонкий кишечник, где в терминальном отделе подвздошной кишки происходит эндоцитоз, в процессе которого он связывается с транскобаламином. Комплекс транскобаламин-витамин В12 (холотранскобаламин) затем попадает в сыворотку для использования клетками. Любое воздействие на этот процесс может способствовать появлению у пациента риска дефицита витамина В12.

Витамин В12 — важнейший кофактор синтеза ДНК, тесно связанный с метаболизмом фолатов. В частности, витамин В12 выступает важным кофактором в 2-х специфических биомеханических процессах, в которых в качестве прекурсоров участвуют метилмалоновая кислота и гомоцистеин. Дефицит витамина В12 ухудшает преобразование метилмалоновой кислоты в сукцинил-коэнзим А. Дефицит витамина В12 или фолатов ухудшает преобразование гомоцистеина в метионин. Метионин необходим для выработки S-аденозилметионина, который играет важную роль в нейронной функции. Витамин В12 и фолаты считаются неотъемлемой частью нормального кроветворения и функции костного мозга.

Таким образом, длительный и выраженный дефицит витамина В12 может вызывать неврологические и гематологические нарушения. Также была отмечена взаимосвязь между психиатрическими заболеваниями (деменция, депрессия, когнитивные нарушения) и дефицитом витамина В12.

Традиционно диагноз дефицита витамина В12 основан на низких сывороточных уровнях витамина В12 (обычно <200 пг/мл) и клинических симптомах, которые указывают на дефицит витамина В12. К сожалению, неврологические заболевания, которые ассоциируются с дефицитом витамина В12, могут быть необратимыми, и раннее выявление может играть решающую роль в профилактике постоянных неврологических нарушений. Кроме того, нет единого мнения относительно нормального сывороточного уровня витамина В12 для оптимальной неврологической и гематологической функции.

Использование маркеров тканевого дефицита, например, гомоцистеина, метилмалоновой кислоты (ММК) и голотранскобаламина улучшает раннюю диагностику дефицита витамина В12. Оптимальное использование сывороточного уровня витамина В12 и тканевых маркеров не определено, однако представленные общие рекомендации помогут врачу определить, страдает ли пациент в действительности дефицитом витамина В12.

Группы риска

Врач должен учитывать некоторые факторы риска при назначении обследования на предмет дефицита витамина B12. Пожилой возраст связан с повышенным риском. Также в группе риска дефицита находятся пациенты, которые длительно применяют лекарственные препараты (в особенности метформин, ингибиторы протонной помпы и противосудорожные препараты). Кроме того, на предмет дефицита витамина В12 необходимо обследовать пациентов с хроническими заболеваниями ЖКТ, которые могут вызывать мальабсорбцию или недостаточную абсорбцию, в том числе болезнью Крона и целиакией, а также пациентов с хирургическим вмешательством на верхних отделах ЖКТ, в том числе гастрэктомией, шунтированием желудка или резекцией подвздошной кишки.

Симптомы и признаки

У пациентов с неврологическим заболеванием неясной этиологии (в особенности снижением виброчувствительности, нарушением походки и периферической нейропатией) следует проводить анализ на дефицит витамина В12. Нейропсихиатрические жалобы, такие как депрессия и деменция, также могут указывать врачу на скрытый дефицит витамина В12. К поздним признакам дефицита витамина В12 относят ангулярный стоматит, глоссит языка и признаки выраженной анемии и тромбоцитопении.

Первичные диагностические исследования

Уровень витамина В12 в сыворотке остается целесообразным начальным диагностическим исследованием на предмет дефицита витамина В12 по причине его широкой доступности и осведомленности относительно него. Впрочем, при интерпретации результатов следует соблюдать осторожность, так как общепризнанных граничных значений нет.

В целом сывороточный уровень витамина В12 можно разбить на 3 значения:

ОАК с мазком периферической крови целесообразен для определения наличия макроцитоза и выраженной анемии, лейкопении или тромбоцитопении. Такой результат указывает на более тяжелый и длительный дефицит витамина В12. Впрочем, нормальные значения среднего объема эритроцитов, гемоглобина и гематокрита не помогают исключить дефицит витамина В12 в тканях, так как у многих пациентов с дефицитом витамина В12 гематологические параметры могут быть в норме.

Мазок периферической крови может выявить классические гиперсегментированные полиморфноядерные клетки и мегалоциты, которые выявляют при тяжелом дефиците витамина В12 с ассоциированной макроцитарной анемией, однако он нечувствителен в выявлении раннего дефицита витамина В12.

Оценка уровня фолатов в сыворотке ранее была рекомендована, так как низкие уровни фолатов в сыворотке могут ложно занижать уровни витамина В12 в сыворотке. Однако во времена обогащения пищи фолиевой кислотой сопутствующий дефицит фолатов отмечают редко. В различных старнах мира, где распространена недостаточность питания, анализ на сопутствующий дефицит фолиевой кислоты и его лечение могут помочь выявить действительный дефицит витамина В12.

Клиническая оценка тяжести дефицита

Тяжесть дефицита с клинической точки зрения можно классифицировать следующим образом:

  • Неврологические проявления от легкой до умеренной степени: дизестезия/парестезия, полинейропатия и депрессия
  • Гематологические проявления от легкой до умеренной степени: как правило, асимптоматичны при нормальном гематокрите и высоком нормальном или слегка повышенном значении среднего объема эритроцитов.
  • Тяжелые неврологические проявления: подострая сочетанная дегенерация спинного мозга, деменция или когнитивные нарушения. Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга — это прогрессирующая неврологическая дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга. У пациентов наблюдают атаксию, снижение виброчувствительности, мышечную слабость и гипорефлексию.
  • Тяжелые гематологические проявления: панцитопения и выраженная симптоматическая анемия.

Подтверждающие диагностические исследования

Сывороточный витамин В12 <148 пмоль/л (<200 пг/мл): подтверждающее лечение обычно не требуется, следует начинать эмпирическое лечение. Клинический и серологический ответ по результатам наблюдения подтверждает дефицит витамина В12.

Сывороточный витамин В12 148–258 пмоль/л (201–350 пг/мл): ММК может быть чрезвычайно чувствительной к дефициту витамина В12, однако при заболеваниях почек могут наблюдать ложно высокие уровни. Кроме того, уровень ММК, который не соответствует норме, не установлен. Пациентов с сывороточным уровнем витамина В12 в этом диапазоне, наряду с повышенным уровнем ММК, можно рассматривать как пациентов с вероятным дефицитом витамина В12. Диагноз подтверждают, если уровни витамина нормализуются, и сывороточный уровень витамина В12 повышается при надлежащем лечении с применением витамина В12.

Гомоцистеин: уровень может быть повышен при дефиците фолатов, гипотиреозе и дефиците витамина В12. У пациентов с повышенным уровнем гомоцистеина, связанным с дефицитом витамина В12 (когда дефицит фолатов и гипотиреоз исключены), следует проводить нормализацию с эмпирическим лечением витамином В12.

Голотранскобаламин (гТК): этот маркер исследуют как более специфичный маркер способности абсорбции витамина В12. гТК — это транскобаламин, связанный с витамином В12, который можить служить мерой фактических функциональных уровней витамина В12 в сыворотке. гТК может быть первым маркером, определяемым при дефиците витамина В12. Уровни гТК <35 пг/л могут соответствовать дефициту витамина В12, и их можно учитывать, однако это исследование не характеризуется повсеместной доступностью.

Антитела к париетальным клеткам (АПК): после подтверждения дефицита витамина B12 можно определить АПК, если причиной дефицита является пернициозная анемия (ПА). Этот анализ характеризуется высокой чувствительностью (85%), однако он неспецифичен, так как уровень АПК может быть повышен при атрофическом гастрите.

Уровни сывороточного гастрина натощак: уровни гастрина повышаются при желудочной ахлоргидрии и могут указывать на ПА.

Определение первопричины развития дефицита витамина В12

После обнаружения дефицита витамина B12 следует подумать об этиологии. Хотя лечение остается прежним, дефицит витамина В12 может натолкнуть внимательного клинициста на поиск мальабсорбции как основного заболевания, например при целиакии или болезни Крона.

Диагностика пернициозной анемии:

  • Антитела к внутреннему фактору обладают только 50% чувствительностью, но высокоспецифичны при пернициозной анемии.
  • Антитела к париетальным клеткам очень чувствительны (85%), но не специфичны, так как могут повышаться при пернициозной анемии.
  • Уровень гастрина в сыворотке (определенный натощак) резко возрастает при желудочной ахлоргидрии и может указывать на пернициозную анемию.

Проба Шиллинга — это классический тест для определения абсорбции витамина B12, но он широко не используется из-за сложности проведения и получения радиоизотопов витамина B12.

Дифференциальная диагностика

Заболевание Дифференциальные признаки/симптомы Дифференциальные обследования
  • Дефицит фолиевой кислоты
  • Обычно не проявляется неврологическими симптомами. В нынешнюю эпоху обогащения фолиевой кислотой в США встречается редко.
  • Уровень фолиевой кислоты в сыворотке низкий.
  • Следует помнить, что низкий уровень фолиевой кислоты может ложно снижать уровень витамина B12 в сыворотке.
  • Назначить фолиевую кислоту и повторить исследование.
  • Миелодиспластический синдром (МДС)
  • Проявляется макроцитарной анемией, его трудно отличить от дефицита витамина B12.
  • MДС — это группа расстройств, характеризующихся клональными хромосомными нарушениями, неэффективным и диспластическим гемопоэзом, приводящим к ≥1 цитопении, и различной предрасположенностью к возникновению острой миелоидной лейкемии.
  • Эти расстройства могут возникать или без каких бы то ни было провоцирующих событий (чаще всего), либо могут быть связаны с предыдущей химиотерапией или лучевой терапией.
  • В ОАК при MДС выявляют нормохромные или макроцитарные эритроциты; у около 40% пациентов возникает нейтропения и у >30% — тромбоцитопения. Морфологические нарушения проявляются в виде овальных макроцитарных эритроцитов и гранулоцитов с псевдоаномалией Пельгера-Хюэта (гипогранулярные и гипосегментированные гранулоциты).
  • На гистопатологии костного мозга при МДС выявляется дисплазия пропорционально недифференцированным миелобластам.
  • При окраске аспирата костного мозга берлинской железной лазурью можно выявить кольцевидные сидеробласты (аномальные предшественники эритроидных клеток, в которых содержатся гранулы вокруг ядра).
  • Гипотиреоз
  • Может выявляться макроцитарная анемия.
  • Могут присутствовать мышечные и суставные боли, слабость в конечностях, усталость; задержка релаксации глубоких сухожильных рефлексов четко свидетельствует о гипотиреозе.
  • Повышенный ТТГ, сниженный T3 и T4 и повышенная КК (креатинканаза)
  • Периферическая нейропатия
  • Компрессионные и диабетические нейропатии, а также нейропатии при заболеваниях щитовидной железы, бывает трудно отличить от неврологических симптомов дефицита витамина B12.
  • Подтвердить и охарактеризовать нейропатию помогут исследования нервной проводимости и ЭМГ (электромиография); нейропатия бывает демиелинизирующая, аксональная, полинейропатическая, множественная мононевропатия, радикулопатия или плексопатия.
  • Лечение витамином В12 может улучшить симптомы, но нейропатия может быть и необратимой.
  • Пернициозная анемия
  • У пациентов возникает анемия и симптомы дефицита витамина B12. У них также может быть лихорадка и жалобы на боль или дискомфорт в желудке. Частые симптомы: усталость, одышка, парестезии, болезненный красный язык, диарея и легкая желтушность.
  • После подтверждения дефицита витамина B12 можно определить антитела к париетальным клеткам, если причиной дефицита является (ПА).
  • Высокочувствительный (85%), но неспецифичный. Может повышаться при атрофическом гастрите.
  • После того, как пациенту будет назначен внутренний фактор и уровень витамина B12 будет нормальным, уровень гастрина также нормализуется.

Пациентам с тяжелыми гематологическими или неврологическими симптомами дефицита витамина B12 требуется немедленное лечение цианокобаламином или гидроксикобаламином в интенсивном режиме более 1-го месяца, после чего назначают поддерживающие дозы препарата. Пациентам с легкими и умеренными симптомами дефицита витамина B12 следует начинать и продолжать лечение на уровне поддерживающих доз цианокобаламина. Бессимптомным пациентам с высоким риском дефицита витамина B12 (например, веганам и вегетарианцам, пожилым пациентам, лицам с хроническими заболеваниями ЖКТ) также требуется лечение, поскольку гематологические и неврологические осложнения дефицита витамина B12 могут быть необратимыми. Если причина дефицита витамина B12 еще не установлена, лечение все равно следует начать, пока проводятся дальнейшие исследования.

Варианты терапии витамином B12

Можно вводить парентерально (внутримышечно или подкожно ), перорально, сублингвально или интраназально. На сегодняшний день самым надежным и чаще всего применяемым для лечения дефицита витамина B12 является парентеральный метод введения (в/ м или п/к). Пациентам с тяжелой анемией и/или неврологическим заболеванием (подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, слабоумие или когнитивные нарушения) следует назначить в/м инъекции ежедневно или через день в течение первых 2–4 недель. Обычно последующая поддерживающая доза вводится ежемесячно.

Исследования, проведенные с 1960 года, показали, что пероральный витамин В12 в виде цианокобаламина в высоких дозах может абсорбироваться даже у пациентов с пернициозной анемией или массивной резекцией терминального отдела подвздошной кишки. Небольшой процент перорального витамина В12 усваивается путем пассивной диффузии независимо от наличия внутреннего фактора или интактного отдела терминальной подвздошной кишки. Вновь возник интерес к пероральным добавкам при дефиците витамина B12, что дает клиницистам более широкий выбор терапии.

У пациентов с дефицитом витамина B12 (по результатам метаанализа) пероральный цианокобаламин был так же эффективен, если не более эффективен. Хотя всасывание происходит при дозировании <1000 мкг/сут., вероятно, интенсивность всасывания колеблется, а клинический и лабораторный ответ меньше максимального. Всасывание увеличивается при назначении натощак.

Пациентам после бариатрической хирургии для поддержания в сыворотке уровня витамина B12 может быть недостаточно поливитаминов, поэтому им следует назначить цианокобаламин — перорально, парентерально или интраназально.

В исследованиях, в которых сравнивали сублингвальный цианокобаламин с пероральным цианокобаламином и интраназальным цианокобаламином, была выявлена их эффективность. Однако сублингвальный или интраназальный цианокобаламин в целом не следует использовать для лечения дефицита витамина B12 ввиду ограниченных доказательств и знаний относительно его оптимальной дозировки.

Наличие симптомов

Тяжелые симптомы
  • Пациенты с тяжелыми гематологическими (панцитопения и выраженная симптоматическая анемия) или неврологическими (подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, деменция или слабоумие) симптомами дефицита витамина B12 требуют неотложного лечения.
  • Пациентов с пернициозной анемией и панцитопенией необходимо госпитализировать и проконсультировать у гематолога, редко может потребоваться переливание эритроцитарной массы. При возникновении признаков застойной сердечной недостаточности следует перелить эритроцитарную массу вместе с низкой дозой диуретиков. При интенсивном режиме лечения цианокобаламин назначается парентерально в дозе 1000 мкг ежедневно в течение 1–2 недель, а затем — по 1000 мкг парентерально раз в неделю до 1-го месяца до тех пор, пока в костном мозге не возникнет выраженный ретикулоцитоз. Добавление фолиевой кислоты помогает устранить гематологические нарушения.
  • В начале интенсивной парентеральной схемы лечения пациентам с тяжелой неврологической симптоматикой может потребоваться консультация и оценка невролога и психогериатра. В некоторых случаях, несмотря на нормализацию в сыворотке витамина B12, неврологические симптомы могут быть необратимыми.
  • Поддерживающая терапия продолжается пероральным цианокобаламином (один раз в день) или парентеральным цианокобаламином (один раз в месяц).

Легкие и умеренно выраженные симптомы
  • Интенсивная и поддерживающая терапия пациентов с легкими и умеренными симптомами дефицита витамина B12 (гематологические: легкая анемия; неврологические: дизэстезии/ парестезии, полинейропатия, депрессия) осуществляется пероральным цианокобаламином (один раз в день) или парентеральным цианокобаламином (один раз в месяц).
  • У пациентов, которые лечатся пероральным цианокобаламином, ответ должен возникнуть в течение 2-х месяцев. Если уровень витамина B12 в сыворотке значительно не поднимется через 2 месяца ежедневного приема перорального цианокобаламина, врач меняет терапию на внутримышечное введение витамина B12 или ищет другие причины.

Бессимптомный или пограничный дефицит

Пациентов из групп высокого риска дефицита витамина B12 следует контролировать, и даже при отсутствии симптомов лечить цианокобаламином (перорально или парентерально). Это объясняется тем, что гематологические и неврологические осложнения дефицита витамина B12 могут быть необратимыми. В Великобритании больным с пограничным значением кобаламина в сыворотке (субклинические значения) в рекомендациях указано назначение эмпирического пробного лечения низкими дозами цианокобаламина в течение 1-го месяца в двух случаях.

Лечение пожилых пациентов включает диетические рекомендации о важности употребления продуктов животного происхождения, таких как мясо, рыба, яйца и молоко, а также назначение поливитаминных добавок. Те, кто находится на ограничительной диете, как веганы и вегетарианцы, должны знать, что им до конца жизни может потребоваться мониторинг и диетические добавки. Грудным детям матерей-веганок требуются добавки с рождения.

Парентеральный цианокобаламин следует назначать пациентам с хроническими заболеваниями ЖКТ, которые могут вызывать мальабсорбцию или неадекватную абсорбцию, такими как пернициозная анемия, хирургическое вмешательство на желудке, наложение обходного желудочного анастомоза, болезнь Крона, терминальная илиоэктомия и целиакия.

Мониторинг и ответ на лечение

У пациентов с тяжелой анемией, вызванной дефицитом витамина B12, в ответ на лечение возникает ретикулоцитарный всплеск в костном мозге, который можно измерить через 1–2 недели. Другие признаки дефицита, включая метилмалоновую кислоту, гомоцистеин и MCV, должны нормализоваться через 8 недель адекватного лечения. Сывороточный витамин B12 (кобаламин сыворотки) должен нормализоваться до начала поддерживающей терапии.

Метаболизм и дефицит витамина В12 у детей

Биохимия

В химическом отношении витамин В12 относится к группе кобаламинов. Он содержится в тканях животных, но отсутствует в растениях. Витамин в тканях животных является производным бактерий, которые представляют собой единственные организмы, способные синтезировать витамин В12 в природе. В тканях животных особенно богатым источником активности В12 является печень. В основном эта активность представлена коферментом, связанным с 5-дезоксиаденозином и со специфическим белком. Замещение дезоксиаденозилового радикала гидроксильными, цианидными или метальными группами ведет к образованию гидроксициано- или метилкобаламинов. Эти производные присутствуют в неболыпх количествах в тканях и плазме. Вероятно, они являются промежуточными метаболитами В12. В лечебных целях применяются гидрокси- и цианокобаламины. Введенный парентерально цианокобаламин in vivo быстро превращается в другие формы.
Главные из известных биохимических реакций в метаболизме млекопитающих, в которых участвует В12, — это:
а) перенос метиловой группы от 5-метилтетрагидрофолата гомоцистеину с образованием метионина;
б) внутримолекулярная перестройка атомов углерода в метилмалонил кофермента А с образованием сукцинил кофермента А.
Связь этих метаболических реакций, зависимых от B12, с развитием мегалобластиых изменений при дефиците В12 неясна. Гипотеза «ловушки» фолата уже не может объяснить все наблюдающиеся факты. У детей описаны редкие наследственные нарушения с дефектом обеих названных выше зависимых от кофермента В12 реакций, вследствие чего чрезмерно увеличивается экскреция метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, однако, несмотря на наличие этих метаболических блоков, эритропоэз остается нормальным. У некоторых же больных наблюдаются неврологические нарушения с умственной отсталостью, усиленными сухожильными рефлексами и нарушенной проприоцепцией. Чанарин предполагал, что гемопоэтические эффекты дефицита B12 имеют совершенно иной механизм, отличающийся от механизма, воздействующего на нервную ткань, и от биохимических реакций. На основании изучения поглощения фолата лимфоцитами и костномозговыми клетками было высказано предположение, что дефицит В12 нарушает транспорт 5-меметилтетрагидрофолата в клетки крови, что ведет к мегалобластный изменениям.

Всасывание и транспорт

Можно выделить три стадий всасывания. Вначале происходит взаимодействие пищевого витамина В12 с желудочным внутренним фактором (ВФ) с образованием макромолекулярного комплекса ВФ-В12. Затем этот комплекс связывается со специфическими поверхностями рецепторов на клетках слизистой подвздошной кишки. На третьем этапе включается механизм активного транспорта через кишечные клетки.
Во время транспорта в портальной крови В12, как предполагается, связывается с транскобаламином II (ТК-II), а не с ВФ. ТК-II имеет электрофоретическую подвижность бета-глобулина, в циркулирующей крови в основном не насыщен и легко связывает витамин В12 при введении его внутрь, или парентерально. Витамин В12, связанный с ТК-II, имеет короткий полупериод жизни, и ТК-II усиливает поглощение В12 рядом человеческих клеток, включая эритроциты. Другой белок, связывающий В12, TK-I с электрофоретической подвижностью альфа-глобулинов, почти полностью насыщен, имеет полупериод жизни 9-10 дней и нелегко обменивается с тканями. В свете этих данных можно предполагать, что главным транспортным белком для В12 служит ТК-II, а TK-I образует циркулирующий комплекс для депонирования В12. Клинический вывод: врожденный дефицит ТК-II вызывает мегалобластную анемию и системные проявления в первые несколько недель жизни при нормальном уровне В12 в сыворотке, а врожденный дефицит TK-I ведет к низкому уровню B12 в сыворотке без существенных проявлений дефицита.

Определение уровня В12 в организме

Ключевым методом определения уровня В12 в сыворотке является микробиологическая проба. Нормальное содержание у взрослых составляет от 140 до 900 пг/мл, причем величины между 100 и 140 считаются пограничными.
Дорманди и соавторы также обнаружили колебания уровня от 220 до 770 пг/мл у 12 детей в возрасте моложе 1 года и от 150 до 1180 пг/мл у детей в возрасте от 1 года до 10 лет. При генерализованных синдромах мальабсорбции, таких, как целиакия, можно обнаружить пограничные цифры, несмотря на то что в их основе лежит дефицит фолата. При истинном дефиците В12, например при пернициозной анемии, уровень В12 сыворотки при первом обращении к врачу обычно значительно ниже 100 пг/мл. При дефиците ТК-I уровень В12 сыворотки низкий, а при дефиците ТК-II он нормальный.
Уровень фолата в сыворотке нормальный или повышенный при изолированном дефиците В12, но, как ни парадоксально, уровень эритроцитарного фолата низок при дефиците В12, так же как и при дефиците фолата, возможно, потому, что, как упоминалось выше, в клетки поступает зависимый от В12 5-метилтетрагидрофолат. Таким образом, результаты определений низкого уровня эритроцитарного фолата недостаточно показательны, но этого можно избежать, если последовательно ставить пробы на сывороточный В12 и сывороточный фолат (натощак).
Показателем дефицита В12, как первоначально установили Кокс и Вайт, может служить также экскреция метилмалоновой кислоты. Нагрузка валином увеличивает экскрецию и тест становится более чувствительным. Грин и Пегрум предложили практические модификации, которые позволяют проводить тест быстрее и делают его удобным для обычных патологических лабораторий. Взрослые получают нагрузку 10 г валина, и экскреция метилмалоновой кислоты более 40 мг в сутки указывает на дефицит В12. В педиатрии этот тест может быть использован при исследовании метаболизма лишь в особых случаях. В редких случаях метилмалоновой ацидурии, описанной Леви и соавторами, происходит метаболическая блокада без сопутствующих гематологических изменений.
Всасывание В12 лучше всего исследовать с помощью теста Шиллинга с В12, меченным 57Со, который больной принимает внутрь с добавлением нормального желудочного сока или ВФ и без них. Это означает, что в организм приходится вводить радиоактивный изотоп, поэтому такой тест нежелателен у детей младшего возраста, его используют только для особых исследовательских целей. Однако он позволяет точно разграничить отсутствие ВФ и нарушенное всасывание комплекса ВФ — В12, например, при избирательной мальабсорбции В12 у больных с синдромом Иммерсланда. В этой работе описаны члены одной семьи, достигшие возраста 15, 16 лет и 21 года к тому времени, когда был поставлен тест Шиллинга.
Дефицит В12 и фолата вызывает совершенно одинаковые гематологические последствия, включая не только макроцитоз и мегалобластную анемию, но в тяжелых случаях также нейтропению и тромбоцитопению. Клинические признаки — это бледность, болезненность и гладкая поверхность языка, а также такие общие явления, как гипотрофия и недостаточная прибавка массы у грудных детей, иногда сопровождаемые поносом и рвотой.
Если начать лечение с малых, «физиологических», доз фолиевой кислоты и В12, часто удается различить два типа дефицита. Взрослые с анемией, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, дают хорошую реакцию на введение 0,2 мг фолиевой кислоты внутримышечно (от 1,3 до 7 мкг/кг) в сутки, причем оптимальная ретикулоцитарная реакция и нормобластоз костного мозга достигаются через 8-10 дней. В некоторых случаях дефицита В12 введение его в дозе от 0,3 до 0,4 мг в сутки может дать слабый эффект, но после дальнейшего введения внутримышечно 3 мкг в сутки сразу после курса фолиевой кислоты наблюдается оптимальная реакция. У детей эффективна соответственно меньшая доза В12 внутримышечно; так, например, 0,1 мкг в сутки вызывает полную гематологическую реакцию у грудных детей с дефицитом витамина В12.

Баланс В12 в грудном возрасте

Ребенок рождается с более высоким уровнем витамина В12 в сыворотке, чем у матери, даже если у нее имеется дефицит, хотя существует некоторая корреляция с уровнем В12 у матери. У нормальных грудных детей резервы в печени составляют 20-25 мкг, но у детей, родившихся от матерей с дефицитом витамина B12, они могут составлять всего 2-4 мкг. Уровень сывороточного В12 у 10 недоношенных детей наблюдался в динамике, и обнаружилось, что он постепенно снижается с первоначально нормальных или высоких величин и достигает минимума примерно к 40-му дню. У 5 детей уровень сывороточного В12 упал ниже 200 пг/мкл и у одного ребенка он достиг 77 пг/мкл. В дальнейшем уровни В12 самостоятельно вернулись к норме. Предполагалось, что эти изменения обусловлены низким поступлением В12, в то время когда потребность в нем увеличена.
Женское молоко содержит в среднем 0,11 мкг витамина В12 на 100 мл и. таким образом, может быть источником примерно 0,5 мкг В12. Содержание В12 в коровьем молоке выше. При дефиците В12 у матери концентрация его в молоке такая же, как в сыворотке крови, и ребенок получает ежедневно меньше 1/10 нормального количества, т. е. меньше 0,05 мкг в сутки.
Предполагается, что взрослые нуждаются в 2-5 мкг в сутки, потребность грудных детей неизвестна. Миктур и соавторы предположили, что у ребенка с массой тела 3 кг эта потребность составляет 0,04 мкг в сутки. Однако они просто рассчитали эту цифру на массу, приняв потребность взрослого с массой тела 70 кг равной 1 мкг. Бэкер и соавторы, рассуждая аналогичным образом, называют цифру 0,06 мкг в сутки. Ввиду того что в период быстрого роста потребность, вероятно, повышена, количество 0,04 мкг недостаточно. У многих детей с врожденным дефицитом внутреннего (фактора, у которых следовало бы ожидать при рождении нормального резерва В12 в 20-25 мкг, в возрасте 8-12 месяцев развивается мегалобластная анемия. Поэтому средняя потребность на первом году жизни, возможно, ближе к 0,1 мкг в сутки. Именно эта суточная пероральная доза может вызвать полную гематологическую реакцию в грудном возрасте.

Классификация дефицита В12 в грудном и детском возрасте

Дефицит витамина В12 очень редко встречается в педиатрической практике и его легко не заметить, если не определять сывороточный В12 во всех случаях мегалобластной анемии. Системный дефицит возникает вследствие нарушенного всасывания или дефицита в пище, например, у детей, вскармливаемых грудью, матери которых страдают дефицитом витамина В12. Тканевой дефицит может возникнуть вследствие редкого дефекта транспортного механизма, т. е. дефицита ТК-II. Мальабсорбция витамина В12 у детей разделяется на три типа:
1) изолированное врожденное отсутствие внутреннего фактора при нормальной в других отношениях функции желудка; при этом мегалобластная анемия обычно развивается до возраста 2 лет;
2) пернициозная анемия, подобная этой же болезни у взрослых, с атрофией желудка и антителами против внутреннего фактора в сыворотке; однако она развивается на 2-м десятилетии жизни. У части детей этой последней категории имеются множественные эндокринные нарушения;
3) мальабсорбция при нормальной секреции внутреннего фактора вследствие генерализованного нарушения всасывания, обширных операций на кишечнике или кишечной патологии либо семейного избирательного дефекта всасывания витамина B12 в подвздошной кишке, сопровождаемого доброкачественной протеинурией.
Больных с системным дефицитом, вызванным нарушением всасывания, можно поддерживать в состоянии гематологической: ремиссии относительно небольшими парентеральными дозами витамина В12, например 100 мкг в месяц, но больные с дефицитом ТК-II нуждаются в значительно больших и более частых дозах, например 1000 мкг 2 раза в неделю.
Дефицит внутреннего фактора. В литературе описано менее 50 случаев. Мичурин и соавторы предполагали, что их можно разделить на два типа. У большинства больных с первым типом дефицита мегалобластная анемия развивается до возраста 2 лет (случай 4) и наблюдается изолированный дефицит внутреннего фактора при нормальной гистологии желудка или нормальной секреции кислоты без появления сывороточных антител к внутреннему фактору. Артур описал девочку 3 лет с дефектом этого типа. Гемоглобин составлял 4,8 г%, костный мозг был мегалобластный, уровень витамина В12 сыворотки был 60 пг/мл, а фолата в сыворотке — 17 мкг/мл. Тест Шиллинга показал нарушенное всасывание витамина В12, которое было нормализовано при введении внутреннего фактора. Внутренний фактор в желудке отсутствовал, но биопсия желудка дала нормальные результаты, не было признаков гастрита и атрофии. Как по росту, так и по массе тела девочка была ниже трех сигмальных отклонений от среднего уровня, но, после того как было начато парентеральное лечение цианокобаламином, рост резко активизировался.
Наблюдается большая частота семейных заболеваний у сиблингов, но, по-видимому, этот вид ювенильной пернициозной анемии те связан со взрослой формой пернициозной анемии.
Вторая, менее многочисленная группа больных, описанная Мичуриным, включает детей старшего возраста, обычно 10 лет и старше, у которых, помимо перечисленного, наблюдаются гистаминоустойчивая ахлоргидрия, атрофия слизистой желудка и антитела к внутреннему фактору. Предполагалось, что эти дети страдают такой же болезнью, что и пернициозная анемия взрослых, но, помимо многих общих признаков, существуют и.некоторые отличия. К ним относится большая частота эндокринных нарушений у детей, включая идиопатический гипопаратиреоз, болезнь Аддисона, гипотиреоз, полиэндокринопатию, ювенильный цирроз, недостаточность яичников, агенезию селезенки и иммунологические нарушения у больных и членов их семей. По-видимому, эти сопутствующие нарушения обусловлены генетически детерминированной тенденцией к образованию органоспецифических антител. Нарушения функции желудка совершенно такие же, как при аддисоновой пернициозной анемии у взрослых, но причина болезни, возможно, другая. Наследование, вероятно, рецессивное.
Избирательная мальабсорбция В12 в подвздошной кишке. Совершенно иной семейный синдром, вызванный изолированным дефектом кишечного всасывания В12 с нормальной кислотностью желудочного сока, нормальной гистологией и внутренним: фактором желудка, но с сопутствующей постоянной протеинурией был описан Имурсландом и соавторами. Вместе с более новыми сообщениями было описано 37 детей обоего пола в возрасте от 7 месяцев до 14 лет, но обычно младше 2 лет. У этих детей, по-видимому, имеется изолированный дефект всасывания комплекса внутреннего фактора с В12. после того как последний соединяется с клеточной поверхностью подвздошной кишки и до связывания В12 ТК-II. Других дефектов кишечного всасывания нет, и, согласно данным световой и электронной микроскопии, слизистая подвздошной кишки нормальна. Выявлена семейная тенденция в заболеваемости: так, дефект обнаружен у 3 братьев, но у обоих родителей всасывание было нормальным. Парентеральное введение B12 (100 мкг В12 в месяц) снимает мегалобластную анемию, но не ликвидирует протеинурию. Кроме того, описана протеинурия у годовалого больного, а анемия развилась у него спустя 10 лет.

Другие причины мальабсорбции. Слепые петли, анастомозы и свищи, созданные во время хирургических операций, могут быть связаны с нарушенным всасыванием В12, очевидно, вследствие изменения бактериальной кишечной флоры. Лечение тетрациклином может вызвать гематологическую ремиссию. Кишечная склеродермия также может сопровождаться мегалобластной анемией вследствие нарушенного всасывания В12 по аналогичной причине. Обширная резекция дистального отдела тонкого кишечника после гангрены на почве заворота в возрасте 20 дней привела к развитию мегалобластной анемии с низким уровнем сывороточного В12 в 11-месячном возрасте. Даллман и Диамонд описали ребенка, у которого через 36 ч после рождения была произведена тотальная резекция подвздошной кишки по поводу атрезии кишечника, а позднее, в возрасте 3 лет 4 месяца, у него развились дефицит В12 и мегалобластная анемия. Как и у взрослых, заражение широким лентецом может вызвать дефицит В12, так как паразит конкурирует с хозяином из-за витамина.
Дефицит В12 как проявление синдрома целиакии наблюдается редко; только у 1 из 19 детей с целиакией сывороточный В12 был низким. Вероятно, дефицит возникает чаще при тропической спру, так как кишечник при этом заболевании поражается на большем протяжении. У детей с фиброзным кистозом поджелудочной железы отмечена мальабсорбция кристаллического B12, но не пищевого, связанного с белком. Однако системного дефицита В12 не возникало.
Дефицит транскобаламина II. Раннее развитие глубокой мегалобластной анемии с нейтропенией, тромбоцитопенией, склонностью к инфекциям, гипотрофией, поносом, рвотой, красным воспаленным языком и язвами в полости рта описано у двух сибсов с дефицитом белка, транспортирующего В12 (ТК-II). Картина эта развернулась в возрасте 3 и 5 недель, хотя уровень гемоглобина при рождении был нормальным. Полная клиническая и гематологическая ремиссия была вызвана большими дозами введенного парентерально витамина B12 — 1000 мкг 2 раза в неделю или 500 мкг через день. Фолиевая кислота была неэффективна. Прекращение лечения витамином В12 у одного ребенка привело к рецидиву мегалобластной анемии через 6 мес. У этих двух детей сывороточный уровень В12 составлял 267 и 855 пг/мл, а у одного из них сывороточный фолат — 20 нг/мл. Всасывание В12 было снижено, причем введение внутреннего фактора не восполняло этого дефекта, следовательно, можно было предполагать, что ТК-II участвует в нормальном всасывании В12. У обоих родителей и у ряда других членов семьи, несмотря на гематологически нормальный статус, определялся низкий уровень ТК-II, что указывает на аутосомно-рецессивный тип наследования.
Различные белки, связывающие В12, идентифицируются при помощи ионообменной хроматографии на ДЭАЭ-целлюлозе или сывороточного электрофореза на полиакриламидном геле после уравновешивания В12. Когда сыворотка этих больных или здоровых лиц инкубируется с очень высокими концентрациями В12, появляются вторичные «пики» связывания. Возможно, что эти вторичные связывающие факторы начинают действовать, когда вводятся большие лечебные дозы В12, и заменяют нормальный ТК-II в его функции транспорта В12 в ткани.
Для изучения подобных нарушений можно воспользоваться еще одним тестом — измерять способность ненасыщенной сыворотки связывать витамин В12. Для этого меченный В12, добавляют к сыворотке при комнатной температуре и измеряют количество, которое может быть удалено при контакте с древесным углем, покрытым гемоглобином. Как и следует ожидать, при дефиците ТК-II связывающая способность снижена.
Недавно в Швейцарии описана еще одна семья с этим нарушением. Первоначальные признаки болезни заключались преимущественно в повышенной склонности к инфекции, связанной с агаммаглобулинемией и нарушенной продукцией антител.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби

Как определить недостаток витамина B12 у ребенка: рекомендации ученых

С детства мы знаем, что витамин A предохраняет наш организм от нарушений зрения, а витамин 💊 D участвует в регуляции размножения клеток, обменных процессах, стимулирует ряд гормонов. Однако за что отвечает один из представителей целой группы витаминов – B12? Почему он играет важную роль в обмене веществ в детском организме и как определить его недостаток? Попробуем разобраться в этом.

Витамины группы B отвечают за метаболизм углеводов, белков, жиров и аминокислот. Они особенно важны для поддержания надлежащей работы сердца и нервной системы, для нормального протекания процесса роста ребенка. Каждый из витаминов этой группы отвечает за свой спектр функций в организме: фолиевая кислота необходима для создания и поддержания в здоровом состоянии новых клеток, L-карнитин – способствует физическому и умственному развитию.

Мы же отдельно затронем тему касательно витамина B12.

Его недостаток напрямую влияет на силу иммунитета и болезнеустойчивость у ребенка. Известными признаками дефицита этого витамина считаются: чувство усталости, затрудненное дыхание и переменчивые сильные боли в теле. Однако наличие этих симптомов не является обязательным – недостаток витамина B12 может не проявляться в течение нескольких лет, а диагностировать его не так уж и просто.

Ученые британской Национальной службы здравоохранения (NHS) опубликовали отчет своего исследования, где они назвали ранний видимый признак, который свидетельствует о дефиците витамина B12. Этим признаком оказались изменения в языке. Если вы обнаружили красный, гладкий и опухший язык у вашего ребенка, то вы должны насторожиться – это вполне может быть симптомом недостатка этого витамина.

“В условиях дефицита важного витамина микроскопические шишки, содержащие вкусовые рецепторы, растягиваются и исчезают, что делает его гладким. Кроме того, во рту могут появляться язвочки и возникать ощущение, напоминающее легкое покалывание иголками языка”,

– отметила Хелен Вест, одна из членов команды ученых.

Наш организм не способен синтезировать витамин B12, его можно получать только из пищи или добавок. Предлагаем вам ознакомиться с таблицей суточной нормы потребления витамина:

Возраст Суточная норма потребления витамина В12
Дети от 0 до 6 месяцев 0,4 мкг
Дети от 7 до 12 месяцев 0,5 мкг
Дети от 1 до 3 лет 0,9 мкг
Дети от 4 до 8 лет 1,2 мкг
Подростки от 9 до 13 лет 1,8 мкг
Дети и взрослые старше 14 лет 2,4 мкг
Беременные женщины 2,6 мкг
Кормящие матери 2,8 мкг

Перечень продуктов и содержание в них витамина B12:

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *